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시계 되감기

치료는 혈관 성장, 근육 활력 회복, 노화 동물의 운동 지구력 향상  

Roger Kornberg, Ph.D.

우리는 동맥만큼 늙는다는 속담이 있는데, 혈관의 노화를 역전시키는 것이 젊음의 활력을 되찾는 열쇠가 될 수 있을까?

하버드 의과대학의 연구자들이 주도한 새로운 연구에 따르면 적어도 생쥐에서는 예라고 대답했습니다.

이 연구는 3월 22일자 에 게재되었습니다. Cell,은 혈관 노화 이면의 핵심 세포 메커니즘과 근육 건강에 미치는 영향을 확인하고 동물에서 이 과정을 성공적으로 역전시켰습니다.

이 발견은 근육과 혈관 사이에서 발생하는 정상적인 누화의 결함을 찾아내고 두 조직을 건강하게 유지합니다.

또한 과학자들은 체내에 자연적으로 존재하는 두 분자의 합성 전구체를 사용하여 노화된 쥐의 혈관 파괴와 근육 위축을 역전시켰고 그 과정에서 운동 지구력을 향상시켰습니다.

팀은 이 업적이 인간을 위한 관련 치료법을 식별하는 길을 열어주었다고 말했습니다.

“우리는 체내에서 자연적으로 발생하는 분자의 존재를 증가시켜 혈관 노화를 역전시키는 방법을 발견했습니다. "운동에 대한 생리적 반응을 증가시키는 신체"라고 연구 선임 연구원 David Sinclair, 하버드 의과대학 유전학과 교수이자 하버드 의과대학 노화 생물학 폴 F. 글렌 센터.

"이 접근 방식은 혈관 성장을 자극하고 쥐의 체력과 지구력을 향상시키며 혈관 노화로 인해 발생하는 다양한 질병을 다루기 위한 인간 요법의 발판을 마련합니다."라고 University of the University의 교수인 Sinclair가 덧붙였습니다. 호주 시드니의 뉴사우스웨일스 의과대학.

연구원들은 생쥐에 대한 많은 유망한 치료법이 생물학의 중요한 차이로 인해 인간에게 동일한 효과를 나타내지 않는다고 경고합니다. 그러나 실험 결과는 연구팀이 인간을 대상으로 한 실험을 추진할 만큼 극적이었다. Sinclair는 안전성에 대한 임상 시험이 이미 진행 중이라고 말했습니다.

혈관만큼 오래됨

싱클레어와 팀은 생물학의 불가피성 중 하나인 노화의 이면에 있는 메커니즘을 밝히기 시작했습니다.

나이가 들면서 우리는 약해지고 허약해집니다. 생리학적 변화의 집합체(일부는 미묘하고 일부는 극적인)가 이 피할 수 없는 감소를 촉발합니다. 노화로 이어지는 생물학적 변화를 일으키는 세포 내부에서 정확히 어떤 일이 발생합니까? 이 질문은 Sinclair와 팀을 수년 동안 괴롭혔습니다.

나이가 들면서 가장 작은 혈관이 시들고 죽고 혈류가 감소하고 장기와 조직의 산소 공급이 저하됩니다. 혈관 노화는 무엇보다도 심장 및 신경학적 상태, 근육 손실, 상처 치유 장애 및 전반적인 허약함과 같은 여러 장애의 원인이 됩니다. 과학자들은 장기와 조직으로의 혈류 손실이 독소 축적과 낮은 산소 수치로 이어진다는 것을 알고 있습니다. 혈관을 둘러싸고 있는 소위 내피 세포는 산소가 풍부하고 영양이 풍부한 혈액을 장기와 조직에 공급하는 혈관의 건강과 성장에 필수적입니다. 그러나 이러한 내피 세포가 노화되고 혈관이 위축되고 새로운 혈관이 형성되지 않고 신체 대부분의 부분으로 가는 혈류가 점차 감소합니다. 이러한 역학 관계는 혈관이 많이 형성되어 있고 기능을 위해 강력한 혈액 공급에 의존하는 근육에서 특히 두드러집니다.

근육은 나이가 들면서 수축하기 시작하고 근감소증으로 알려진 상태가 약해집니다.규칙적인 운동을 하면 이 과정을 늦출 수 있지만 점차적으로 운동을 해도 이러한 약화를 억제하는 효과가 떨어집니다.

Sinclair와 팀은 다음과 같이 궁금해했습니다. 정확히 무엇이 혈류를 감소시키고 이러한 피할 수 없는 감소를 촉진합니까? 왜 운동조차도 근육의 활력을 유지하기 위한 보호력을 잃습니까? 이 과정을 되돌릴 수 있습니까?

일련의 실험에서 팀은 내피 세포가 시르투인1 또는 SIRT1으로 알려진 중요한 단백질을 잃기 시작하면서 혈류 감소가 발생한다는 것을 발견했습니다. 이전 연구에서는 SIRT1이 효모와 생쥐의 노화를 지연시키고 수명을 연장하는 것으로 나타났습니다.

SIRT1 손실은 다시 한 세기 이상 전에 확인된 단백질 상호작용 및 DNA 복구의 주요 조절자인 NAD+의 손실에 의해 촉발됩니다. Sinclair 등의 이전 연구에서는 나이가 들면서 감소하는 NAD+가 SIRT1의 활동을 증가시키는 것으로 나타났습니다.

자극적인 대화 

이 연구는 NAD+와 SIRT1이 혈관벽의 내피 세포와 근육 세포 사이의 대화를 가능하게 하는 중요한 인터페이스를 제공한다는 것을 보여줍니다.

특히, 실험은 어린 쥐의 근육에서 SIRT1 신호가 활성화되어 조직과 기관에 산소와 영양소를 공급하는 신체의 가장 작은 혈관인 새로운 모세혈관을 생성한다는 것을 보여줍니다. 그러나 NAD+/SIRT1 활동이 시간이 지남에 따라 감소함에 따라 혈류도 감소하여 근육 조직에 영양이 부족하고 산소가 결핍된 것으로 나타났습니다. 실제로 연구자들이 어린 쥐의 내피 세포에서 SIRT1을 제거했을 때 SIRT1이 온전한 쥐에 비해 모세혈관 밀도가 현저히 감소하고 모세혈관 수가 감소하는 것을 관찰했습니다. 내피 세포에 SIRT1이 결핍된 마우스는 운동 내성이 좋지 않아 SIRT1이 없는 동료가 커버하는 거리의 절반만 달릴 수 있었습니다.

운동으로 인한 혈관 성장에서 SIRT1의 역할을 확인하기 위해 연구자들은 SIRT1 결핍 쥐가 운동에 어떻게 반응하는지 관찰했습니다. 한 달 간의 훈련 요법 후, SIRT1이 결핍된 마우스의 뒷다리 근육은 내피 세포에 SIRT1이 온전한 동년의 마우스에 비해 운동에 대한 반응으로 새로운 혈관을 형성하는 능력이 현저히 감소하는 것으로 나타났습니다.

운동으로 인한 혈관 형성은 긴장 상태에서 근육에서 방출되는 성장 자극 단백질에 대한 반응으로 발생하는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 SIRT1은 근육에서 혈관으로 성장 인자 신호를 전달하는 핵심 메신저인 것으로 나타났습니다.

실험에 따르면 SIRT1이 결핍된 내피 세포는 운동한 근육에서 방출되는 성장 자극 단백질에 둔감해졌습니다.

“이 세포는 근육이 보내는 신호에 대해 귀머거리가 된 것처럼 "라고 Sinclair는 말했습니다.

그는 관찰 결과 연령과 관련된 SIRT1 손실이 근육 위축과 혈관 손상으로 이어지는 이유를 설명한다고 덧붙였습니다.

실험에서 운동에서 SIRT1의 중요한 역할이 밝혀졌기 때문입니다. -유도된 혈관 형성, 연구자들은 SIRT1 수치를 높이는 것이 혈관 성장을 자극하고 근육 소모를 막을 수 있는지 궁금해했습니다.

약을 먹고 운동을 합니까?

과학자들은 NAD+에 주목했습니다. NAD+는 나이가 들어감에 따라 감소하는 것으로 알려져 있고 이전에 SIRT1 활동을 자극하는 것으로 밝혀진 여러 생명체에 걸쳐 보존된 분자입니다.

연구 제1저자 Abhirup Das는 "NAD+ 수준의 감소가 SIRT1 활동을 감소시켜 노화된 쥐의 새로운 혈관 성장 능력을 방해한다고 추론했습니다. Sinclair의 연구실에서 박사후 연구원으로 일하고 있으며 현재 하버드 의과대학 유전학 방문 학자이자 사우스 뉴 웨일즈 의과 대학에서 박사 후 연구원으로 일하고 있습니다.

이 전제를 테스트하기 위해 과학자들은 NAD+ 전구체인 NMN이라는 화합물을 사용했는데, 이는 이전에 세포 DNA를 복구하고 세포 활력을 유지하는 역할을 하는 것으로이전 보여주었습니다.

실험실 접시 실험에서 NMN을 처리한 인간과 생쥐의 내피 세포는 성장 능력이 향상되고 세포 사멸이 감소하는 것으로 나타났습니다.

다음으로, 연구팀은 20개월 된 생쥐 그룹에 NMN을 2개월에 걸쳐 투여했습니다. old—인간의 나이로 환산하면 대략 70세입니다. NMN 치료는 혈액 모세혈관 수와 모세혈관 밀도를 어린 쥐에서 볼 수 있는 수준으로 회복시켰습니다. 근육으로의 혈류도 증가했으며 NMN을 투여받지 않은 동년생 쥐에서 볼 수 있는 근육으로의 혈액 공급보다 훨씬 더 높았습니다.

그러나 가장 놀라운 효과는 노화된 쥐의 운동 능력에서 나타났습니다. 이 동물들은 치료를 받지 않은 쥐에 비해 운동 능력이 56~80% 더 큰 것으로 나타났습니다. NMN 처리 동물은 처리되지 않은 동료의 평균 240미터 또는 780피트와 비교하여 평균 430미터 또는 약 1,400피트를 달릴 수 있었습니다.

NMN의 효과가 더 증가할 수 있는지 확인하기 위해 연구자들은 치료 요법에 두 번째 화합물을 추가했습니다. 나트륨 하이드로설파이드(NaHS)라는 화합물은 SIRT1의 활성을 높이는 황화수소의 전구체입니다.

4주 동안 복합 치료를 받은 32개월 생쥐(인간의 나이로 환산하면 90세) 그룹은 치료를 받지 않은 생쥐보다 평균 2배 더 오래 달릴 수 있었습니다. 이에 비해 NMN만 처리한 마우스는 처리하지 않은 동물보다 평균 1.6배 더 멀리 달렸습니다.

연구 공동 저자인 하버드 T. H. 찬 공과대학의 유전 및 복합 질환 부교수인 제임스 미첼은 "이들은 정말 오래된 쥐이기 때문에 콤보 치료가 달리기 능력을 두 배로 한다는 우리의 발견은 매우 흥미롭습니다."라고 말했습니다. 건강. Mitchell이 ​​주도하고 Cell 동일호에 게재된 연구에서도 황화수소나트륨이 쥐 근육의 혈관 형성을 증가시키는 것으로 나타났습니다.

흥미롭게도 NMN 치료는 혈관 밀도를 개선하지 못했습니다. 및 젊은 앉아있는 마우스의 운동 능력. 그러나 한 달 동안 규칙적으로 운동한 어린 쥐의 혈관 형성과 운동 능력을 향상시켰습니다.

“이 관찰은 나이가 혈관과 근육 사이의 누화에 중요한 역할을 한다는 개념을 강조하고, 중년 이후 운동 효과의 상실의 원인으로 NAD+ 및 SIRT1의 상실을 지적합니다.”라고 Das는 말했습니다.

연구원들은 그들의 발견이 규칙적인 신체 활동이 선택사항이 아닌 수백만 명의 노인들에게 약속을 주는 치료적 발전의 길을 열 수 있다고 말합니다.

“당신이 운동선수라 할지라도 결국 거절하게 됩니다.”라고 Sinclair는 말했습니다. "하지만 다른 범주의 사람들이 있습니다. 휠체어를 탄 사람이나 거동이 불편한 사람은 어떻습니까?"

팀의 궁극적인 목표는 연구 결과를 복제하고 궁극적으로 운동의 효과를 모방하는 소분자 NMN 기반 약물(혈류 및 근육 및 기타 조직의 산소 공급 향상)을 개발하는 방향으로 나아가는 것입니다. 이러한 치료법은 심장마비와 허혈성 뇌졸중의 일반적인 시나리오인 혈액 공급과 산소의 조직 손상 손실을 겪는 장기의 새로운 혈관 성장에 도움이 될 수 있다고 팀은 말했습니다. 새로운 혈관 - 혈액 공급이 증가하면 의도하지 않게 종양 성장을 촉진할 수 있으므로 주의해서 치료해야 한다고 연구자들은 말합니다.

"종양이 이미 있는 경우 마지막으로 하고 싶은 일은 종양에 추가 혈액과 영양을 공급하는 것입니다."라고 연구 공동 저자인 University of New South Wales School of New York의 Lindsay Wu는 말했습니다. 의료 과학.

Sinclair와 Wu는 현재 연구의 일부로 수행된 실험에서 NMN 처리가 화합물로 처리된 동물에서 종양 발달을 자극했다는 증거가 없다고 지적합니다.

공동 조사자에는 George Huang, Michael Bonkowski, Alban Longchamp, Catherine Li, Michael Schultz, Lynn-Jee Kim, Brenna Osborne, Sanket Joshi, Yuancheng Lu, Jose Humberto, Trevine-Villareal, Myung-Jin Kang, Tzong- tyng Hung, Brendan Lee, Eric Williams, Masaki Igarashi, James Mitchell, Nigel Turner, Zolt Arany 및 Leonard Guarente.

이 작업은 의료 연구를 위한 Glenn 재단의 지원을 받았습니다(RO1 AG028730 및 RO1 DK100263 부여), 국립 보건원/국립 심장, 폐 및 혈액 연구소(부여 RO1 HL094499).

관련 공개:

Sinclair와 Wu는 Metro International Biotech, JumpStart Fertility, Vium, Life Biosciences 및 Liberty Biosecurity에 라이선스가 부여된 특허에 대한 컨설턴트이자 발명가입니다. Sinclair는 EdenRoc Sciences, Arc Bio, Segterra, Animal Biosciences, Senolytic Therapeutics, Spotlight Biosciences 및 Continuum Biosciences의 컨설턴트입니다. Wu는 Intravital 및 JumpStart Fertility의 컨설턴트입니다. Bonkowski는 Metro International Biotech의 컨설턴트입니다. Sinclair는 수탁자이자 EdenRoc Sciences, Arc Bio, Segterra, Metro International Biotech, Liberty Biosecurity, Animal Biosciences, Life Biosciences, Senolytic Therapeutics, Spotlight Biosciences 및 Continuum Biosciences에 지분을 보유하고 있습니다. 그는 EdenRoc Sciences, Arc Bio, Metro International Biotech, Liberty Biosecurity, Life Biosciences, Spotlight Biosciences의 공동 설립자입니다. Guarente는 Segterra, Sebelius 및 Elysium Health의 고문입니다. Das, Wu 및 Sinclair를 발명자로 하는 임시 특허 출원이 제출되었습니다.

 참조: https://hms.harvard.edu/news/rewinding-clock

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