NMN은 노화된 골수에서 SIRT1 경로를 통해 중간엽 기질 세포를 조절하여 골형성을 촉진합니다.

중간엽 기질 세포(MSC)는 조골 세포, 연골 세포 및 지방 세포를 포함한 다양한 세포 유형으로 분화할 수 있습니다. 이 세포 유연성은 조직 복구에서 MSC의 광범위한 임상 사용에 기여합니다. 그러나 줄기 세포 치료를 위한 MSC의 효율적인 세포 확장에는 여전히 과제가 남아 있습니다. 현재 MSC 배양 방법은 MSC의 자가 재생을 감소시키고 치료 결과를 손상시켰습니다. 이 연구에서는 주요 천연 NAD+ 중간체인 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)가 시험관 내 및 생체 내에서 MSC 확장을 효과적으로 촉진한다는 것을 확인했습니다. 시험관 내 확장된 MSC는 골형성을 증가시켰지만 지방형성을 감소시켰습니다. 또한, NMN 보충은 내인성 MSC의 골형성을 자극하고, 마우스의 노화 및 방사선 유도 손상으로부터 뼈를 보호했습니다. 기계적으로, 우리는 NMN 치료가 SIRT1을 상향 조절한다는 것을 발견했습니다. Prx1 cre를 사용하여 MSC에서 유전적으로 SIRT1을 과발현합니다. ColA1flox-stop-flox-SIRT1 마우스는 노화된 마우스에서 골형성을 촉진하고 지방 생성을 감소시켰습니다. 전반적으로, 우리의 데이터는 NMN이 노화된 마우스에서 SIRT1을 상향 조절함으로써 골형성을 강화하고 지방 생성을 감소시키면서 MSC 자가 재생을 촉진한다는 것을 보여줍니다.

    고령화는 전 세계적으로 점점 더 심각한 건강 및 재정 문제가 될 것으로 예상됩니다. 종양, 대사 질환, 기억력 저하, 면역학적 퇴행과 같은 노화 관련 장애는 줄기 세포를 빠르게 분열시키는 재생 능력 감소와 관련이 있습니다. 포유동물에서 나이가 들수록 감소하는 NAD+의 핵심 중간체인 니코틴아미드 모노뉴클레오타이드(NMN)는 노화 관련 질병에 대한 효율적인 치료법입니다. NMN 투여는 연령 관련 제2형 당뇨병, 허혈 재관류 손상 및 알츠하이머병을 완화합니다. 그러나 NMN의 보호 효과의 기본 메커니즘은 아직 알려져 있지 않습니다. 이 연구에서 우리는 중간엽 기질 세포(MSC) 조절을 통해 연령 관련 장애 퇴치에서 NMN의 역할을 탐구했습니다. MSC는 재생 능력이 있는 비조혈 다능성 줄기 세포입니다. 나이에 따른 MSC의 수 또는 기능 손실은 조직 재생을 심각하게 제한하지만, 대부분의 현재 MSC 배양 방법은 MSC의 자가 재생 가능성과 기능을 제한하여 치료 결과를 손상시킵니다. 시험관 내 및 생체 내에서 마우스 MSC의 확장 및 분화. 우리는 NMN이 시험관 배양과 생쥐에서 MSC 자가 재생을 촉진한다는 것을 발견했습니다. 우리는 NMN이 NAD+ 의존성 탈아세틸화효소인 Sirtuin1(SIRT1)을 활성화한다는 것을 추가로 입증했습니다. NMN은 노화된 마우스에서 SIRT1을 상향 조절하여 골형성을 증가시키고 MSC의 지방형성을 감소시킵니다.

결과 및 논의

     FHB 저항성 보리 품종에서 NMN 축적

     우리는 이전에 FHB 내성 표현형을 나타내는 많은 보리 품종을 확인했습니다. 2개의 2열 품종(U389; Maja 및 U121; Sirius O-525)은 감수성 품종에 비해 높은 FHB 저항성을 보였다(Fig. S1a,b). 우리는 또한 이러한 FHB 저항성 및 FHB 감수성(T615; 터키 45) 2열 품종의 대사 산물 프로필을 비교 분석했습니다. NMN은 감수성 품종에 비해 두 저항성 품종의 접종되지 않은 보리 스파이크에서 풍부한 것으로 밝혀졌습니다(그림 S1c). 접종 후 2일째에 NMN 함량은 세 품종 모두에서 크게 변하지 않았습니다(데이터는 표시되지 않음). NMN은 다양한 대사 반응의 촉매 작용에 관여하는 많은 효소의 보조 인자로 기능하는 NAD의 전구체입니다. 다른 NAD 관련 대사산물에서는 유사한 축적 패턴이 관찰되지 않았습니다(NaMN: 니코틴산 모노뉴클레오티드, NA: 니코틴산, NIC: 니코틴아미드, 데이터는 표시되지 않음). 불행히도 NAD(H) 및 NADP(H)는 이 시스템에서 정량화되지 않았습니다.Zhang & Mou는 세포외 NAD가 PR 유전자 발현과 박테리아 병원체에 대한 내성을 유도했다고 보고했습니다. P syringae 애기장대. 이러한 결과는 NMN이 Fusarium종에 대한 식물 질병 저항성에도 관여함을 시사합니다. 또한 흰가루병의 원인균인 생물영양 진균 병원체 Erysiphe graminis를 접종한 보리 잎에서 NAD의 양이 유의하게 증가하는 것으로 보고되었습니다. 이러한 발견은 NAD 생합성이 보리의 광범위한 식물병원체에 대한 질병 저항성에 관여할 가능성이 있음을 시사합니다. NAD(H) 및 NADP(H) 풀은 다양한 산화환원 반응에 대한 조효소로 기능합니다. NMN은 NAD(H) 및 NADP(H) 뿐만 아니라 항균성 피리딘 알칼로이드의 전구체입니다. 이러한 사실은 NMN이 NAD 또는 NADP보다 더 효과적으로 식물 질병을 조절한다는 것을 의미합니다. 위에서 언급한 바와 같이 세포외 NAD의 고농도(>1mM)는 병인 관련 1<의 유도를 포함하여 방어 신호 이벤트를 활성화합니다. t3> (PR1) 식. NMN이 애기장대 식물에서 방어 신호를 활성화할 수 있는지 여부를 조사하기 위해 SA 생합성 유전자인 SA-반응성 PR1 유전자의 발현을 조사했습니다. ICS1 및 RT-qPCR에 의한 JA/ET 반응성 식물 방어소 1.2a(PDF1.2a) 유전자. 식물에 0.3mM 농도의 NMN을 처리한 후 로제트 잎 표면에 살포하였다. 그런 다음 분무 후 다른 시점(0, 6, 24 및 48시간)에 잎을 수확했습니다. PR1 유전자의 mRNA 수치는 NMN 처리 6시간 후 증가하다가 감소하였다. 이에 따라 ICS1 유전자 발현도 NMN 처리에 의해 일시적으로 증가했습니다. 한편, NMN 처리는 PDF1.2a 유전자의 발현을 유도하지 않았다. 이러한 결과는 NMN이 Arabidopsis 잎에서 SA 의존적 신호 전달 경로를 일시적으로 활성화함을 시사합니다.

저자:송지, 징 리,  팡지 양, 강닝, 전리민 , 우리나, 정용위안, 기장, 린동준,  찬시에 & 량펑 

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