NMN은 Nrf2/HO-1 신호 전달 경로를 활성화하여 뇌내 출혈 후 뇌 손상을 약화시킵니다

 NAD+의 보충은 근위축성 측삭 경화증 및 허혈성 뇌졸중과 같은 뇌 질환을 예방하는 것으로 나타났습니다. 그러나 이 중재가 뇌내 출혈(ICH)에 치료 효과가 있는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 이 연구에서 우리는 ICH에서 NAD+ 보충의 잠재적 치료 가치를 결정하려고 했습니다. 콜라게나제 유도 ICH(cICH) 마우스 모델에서, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 생합성의 핵심 중간체인 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)는 NAD+를 보충하기 위해 꼬리 정맥에서 cICH 후 30분에 투여되었습니다. NMN 치료는 혈종 부피와 헤모글로빈 함량을 감소시키지 않았습니다. 그러나 NMN 치료는 뇌출혈 부위에서 뇌 부종, 뇌 세포 사멸, 산화 스트레스, 신경 염증, 세포간 접착 분자-1 발현, 미세아교세포 활성화 및 호중구 침윤을 유의하게 감소시켰다. 기계적으로, NMN은 헴 옥시게나제 1(HO-1)과 핵 인자 유사 2(Nrf2)의 두 가지 세포 보호 단백질의 발현을 향상시켰습니다. 또한 NMN은 활성화를 위해 Nrf2의 핵 전위를 증가시켰습니다. 마지막으로, 7일 동안 연장된 NMN 치료는 체중 및 신경 기능의 회복을 현저하게 촉진했습니다. 이러한 결과는 NMN이 신경 염증/산화 스트레스를 억제하여 ICH에서 뇌 손상을 치료한다는 것을 보여줍니다. Nrf2/HO-1 신호 전달 경로의 활성화는 ICH에서 NMN의 신경 보호에 기여할 수 있습니다.

   뇌내출혈(ICH)은 뇌 내의 비정상적인 혈관이 파열되어 뇌 조직 내부로 혈액이 누출될 때 발생하는 치명적인 유형의 뇌졸중입니다. 출혈성 뇌졸중은 덜 일반적이며 모든 뇌졸중 사례의 15% 미만을 차지하지만 모든 뇌졸중 사망의 약 절반을 차지하며 전 세계적으로 허혈성 뇌졸중보다 회복이 더 나쁜 것과 관련이 있습니다. 항상 혈종으로 인한 기계적 손상으로 간주되는 ICH에 의해 유발된 1차 뇌 손상은 출혈이 시작된 후 몇 분에서 몇 시간 이내에 발생합니다. 2차 손상은 이후의 병태생리학적 변화와 이들 사이의 복잡한 상호작용으로 인해 발생합니다. ICH에 따른 이러한 병태생리학적 변화에는 혈액뇌장벽 파괴, 헤모글로빈 유발 철 과부하, 흥분독성, 신경염 활성화, 산화 스트레스 유발 및 신경 세포 사멸/아폽토시스가 포함되지만 이에 국한되지 않습니다. 현재, 대규모 임상 시험은 ICH 유발 1차 손상의 치료에서 외과적 대피의 이점에 대한 합의에 도달하지 못했습니다. 따라서 2차 손상을 표적으로 삼는 것은 ICH에 대한 새로운 치료 전략 개발에 큰 관심을 끌고 있습니다.

   NAD+는 미토콘드리아 산화적 인산화에서 필수 보조인자로 기능하는 잘 알려진 유비쿼터스 피리딘 뉴클레오티드입니다. 전통적으로 NAD+는 미토콘드리아 전자 전달 사슬에 필수적인 조효소로 간주됩니다. 그러나 최근 몇 년 동안의 압도적인 증거는 NAD+가 조효소로 작용할 뿐만 아니라 조절을 통한 세포 사멸, 대사, 일주기 리듬, 노화 및 면역을 포함한 수많은 생물학적 기능을 비판적으로 조절하는 수많은 중요한 세포 내 신호 전달 경로의 전달에 참여한다는 것을 보여주었습니다. 시르투인 패밀리 단백질 및 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제와 같은 여러 NAD+ 소비 단백질. NAD+ 고갈은 신경 세포의 죽음에 필요한 사건이므로 NAD+의 보충은 NAD+ 풀을 강화하여 신경 보호적입니다. 우리 그룹은 NAD+의 신경 보호에 대한 수많은 증거를 제공했습니다. 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)는 NAD+를 보충하는 데 사용되는 특히 흥미로운 화합물입니다. NMN은 포유류에서 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT)에 의해 촉매되는 니코틴아미드로부터 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 생합성의 핵심 중간체입니다. 최근 증거에 따르면 NMN은 비만, 혈관 노화 및 섬 손상을 치료합니다.또한 NMN은 뇌 미토콘드리아 호흡 결손을 높이고 β-아밀로이드 올리고머로 인한 인지 장애를 보호하며 성상교세포 매개 운동 뉴런 사멸을 지연시키고 신경 줄기/전구 세포를 유지함으로써 중추 신경계(CNS)에 유리한 효과를 나타냅니다. NMN은 대뇌 허혈 유발 신경 세포 사멸로부터 보호하고 대뇌 허혈 후 신경 발생을 촉진한다는 것을 입증했습니다. 뇌허혈성 뇌졸중에서 NMN의 잠재적 치료 가치는 이전 리뷰에서 자세히 논의되었습니다. 그러나 출혈성 뇌졸중에서 NMN의 효과는 아직 조사되지 않았습니다.

  본 연구에서 우리는 NAD+ 생합성의 핵심 중간체인 NMN에 의한 NAD+ 보충이 동물 모델에서 뇌내 NAD+ 풀을 강화하고 ICH 유도 뇌 손상을 치료할 수 있는지 여부를 결정하기 위한 간단한 연구를 수행했습니다. , ICH에서 NMN의 치료 작용을 뒷받침하는 분자 메커니즘을 추가로 탐구합니다.

NMN 치료는 cICH 유발 급성 뇌 손상으로부터 보호합니다.

   혈종 부피, 뇌 헤모글로빈 함량, 체중, 뇌 수분 함량 및 신경계 기능 결손을 cICH 후 24시간에서 평가했습니다. cICH 후 30분(i.v.)에 NMN 치료를 1회 투여하면 cICH 후 2시간 및 6시간에 뇌내 NAD+ 농도가 증가했습니다(12시간 및 24시간 후 NAD+ 수준은 기본 수준으로 돌아갔습니다. NMN 치료는 혈종 용적에 영향을 미치지 않았습니다. 체중 및 뇌 헤모글로빈 함량 감소 흥미롭게도 cICH에 의한 선조체의 부종(수분 함량) 유도는 NMN 치료에 의해 약간 그러나 유의하게 감소되었습니다. 빔 워킹 테스트는 NMN이 cICH 후 24 시간에 신경 기능을 향상시키는 것으로 나타났습니다. NMN은 혈종 부피를 감소시킬 수 없지만 ICH로 인한 뇌 손상을 완화한다고 제안합니다.

   NMN(니코틴아미드 모노뉴클레오타이드) 치료는 cICH로 인한 뇌 손상을 예방합니다. (A) 꼬리 정맥에서 NMN을 주입한 후 2 시간에 뇌 조직의 NAD+ 수준을 측정했습니다. *P < 0.05 대 차량; NS, 의미 없음. N  = 그룹당  6. (B) cICH 후 24 시간에서의 뇌 혈종 부피. 그룹당 n = 8. (C) cICH 후 24 시간에서의 체중. ***P < 0.001 vs. Sham, n = 22, 60 및 63은 각각 Sham, cICH + Vehicle 및 cICH + NMN 그룹입니다. (D) cICH 후 24 시간에서의 헤모글로빈 함량. 그룹당 n = 8. (E) 피질 및 선조체에서 cICH 후 24 시간의 뇌 수분 함량. **P < 0.01 cICH + 차량 대 가짜, *P  < 0.05 cICH + NMN 대 cICH + NMN (F) 신경학적 결손은 cICH 후 24 시간에 빔 워킹 테스트에 의해 평가되었습니다. **P < 0.01, n = 26, 69 및 73은 Sham, cICH + Vehicle 및 cICH + NMN 그룹에서 각각. NS, 의미 없음.

 저자: Chun-Chun Wei, Yuan-Yuan Kong, Guo-Qiang Li, Yun-Feng Guan, Pei Wang & Chao-Yu Miao 

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