Roger Kornberg, Ph.D.

Nous sommes aussi vieux que nos artères, dit l'adage, alors l'inversion du vieillissement des vaisseaux sanguins pourrait-elle être la clé pour restaurer la vitalité de la jeunesse ?

La réponse semble être oui, du moins chez la souris, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de la Harvard Medical School.

La recherche, publiée le 22 mars dans  Cell, identifie les mécanismes cellulaires clés du vieillissement vasculaire et ses effets sur la santé musculaire et a réussi à inverser le processus chez les animaux.

Les résultats mettent en évidence un problème dans la diaphonie normale qui se produit entre les muscles et les vaisseaux sanguins et maintient les deux tissus en bonne santé.

En utilisant les précurseurs synthétiques de deux molécules naturellement présentes dans le corps, les scientifiques ont également réussi à inverser la destruction des vaisseaux sanguins et l'atrophie musculaire chez les souris vieillissantes, augmentant ainsi leur endurance à l'exercice.

Cette réalisation, selon l'équipe, ouvre la voie à l'identification de thérapies connexes pour les humains.

« Nous avons découvert un moyen d'inverser le vieillissement vasculaire en augmentant la présence de molécules naturelles dans le corps qui augmentent la réponse physiologique à l'exercice », a déclaré le chercheur principal de l'étude David Sinclair, professeur au département de génétique de la Harvard Medical School et codirecteur de le Paul F. Glenn Center for the Biology of Aging de la Harvard Medical School.

"L'approche stimule la croissance des vaisseaux sanguins et stimule l'endurance et l'endurance chez les souris et ouvre la voie à des thérapies chez l'homme pour traiter le spectre des maladies qui découlent du vieillissement vasculaire", a ajouté Sinclair, qui est également professeur à l'Université de École des sciences médicales de la Nouvelle-Galles du Sud à Sydney, Australie.

Les chercheurs avertissent que de nombreux traitements prometteurs chez la souris n'ont pas le même effet chez l'homme en raison de différences biologiques critiques. Cependant, les résultats des expériences ont été suffisamment spectaculaires pour inciter l'équipe de recherche à poursuivre les expériences chez l'homme. Des essais cliniques de sécurité sont déjà en cours, a déclaré Sinclair.

Aussi vieux que nos vaisseaux sanguins

Sinclair et son équipe ont entrepris de démêler les mécanismes à l'origine de l'une des inévitabilités de la biologie : le vieillissement.

En vieillissant, nous devenons faibles et fragiles. Une constellation de changements physiologiques, certains subtils, d'autres dramatiques, précipitent ce déclin inévitable. Que se passe-t-il exactement à l'intérieur de nos cellules pour provoquer les changements biologiques qui conduisent au vieillissement ? C'est une question qui a contrarié Sinclair et son équipe pendant des années.

À mesure que nous vieillissons, nos plus petits vaisseaux sanguins se flétrissent et meurent, entraînant une réduction du flux sanguin et une oxygénation compromise des organes et des tissus. Le vieillissement vasculaire est responsable d'une constellation de troubles, tels que les affections cardiaques et neurologiques, la perte musculaire, les troubles de la cicatrisation des plaies et la fragilité générale, entre autres. Les scientifiques savent que la perte de flux sanguin vers les organes et les tissus entraîne l'accumulation de toxines et de faibles niveaux d'oxygène. Les cellules dites endothéliales, qui tapissent les vaisseaux sanguins, sont essentielles à la santé et à la croissance des vaisseaux sanguins qui fournissent du sang riche en oxygène et en nutriments aux organes et aux tissus. Mais à mesure que ces cellules endothéliales vieillissent, les vaisseaux sanguins s'atrophient, de nouveaux vaisseaux sanguins ne se forment pas et le flux sanguin vers la plupart des parties du corps diminue progressivement. Cette dynamique est particulièrement frappante dans les muscles, qui sont fortement vascularisés et dépendent d'un apport sanguin robuste pour fonctionner.

Les muscles commencent à se ratatiner et à s'affaiblir avec l'âge, une condition connue sous le nom de sarcopénie.Le processus peut être ralenti par un exercice régulier, mais progressivement, même l'exercice devient moins efficace pour retarder cet affaiblissement

Sinclair et son équipe se sont demandé : qu'est-ce qui réduit précisément le flux sanguin et précipite ce déclin inévitable ? Pourquoi même l'exercice perd-il son pouvoir protecteur pour maintenir la vitalité musculaire ? Ce processus est-il réversible ?

Dans une série d'expériences, l'équipe a découvert qu'un flux sanguin réduit se développe lorsque les cellules endothéliales commencent à perdre une protéine critique appelée sirtuine1, ou SIRT1. Des études antérieures ont montré que SIRT1 retarde le vieillissement et prolonge la vie des levures et des souris.

La perte de SIRT1 est, à son tour, précipitée par la perte de NAD+, un régulateur clé des interactions protéiques et de la réparation de l'ADN qui a été identifié il y a plus d'un siècle. Des recherches antérieures menées par Sinclair et d'autres ont montré que le NAD+, qui diminue également avec l'âge, stimule l'activité de SIRT1.

Une conversation stimulante 

L'étude révèle que NAD+ et SIRT1 fournissent une interface essentielle qui permet la conversation entre les cellules endothéliales des parois des vaisseaux sanguins et les cellules musculaires.

Plus précisément, les expériences révèlent que dans le muscle de la jeune souris, la signalisation SIRT1 est activée et génère de nouveaux capillaires, les plus petits vaisseaux sanguins du corps qui fournissent de l'oxygène et des nutriments aux tissus et aux organes. Cependant, à mesure que l'activité NAD + / SIRT1 diminue avec le temps, l'étude a révélé que le flux sanguin diminue également, laissant les tissus musculaires privés de nutriments et d'oxygène.

En effet, lorsque les chercheurs ont supprimé SIRT1 dans les cellules endothéliales de jeunes souris, ils ont observé une diminution marquée de la densité capillaire et du nombre de capillaires, par rapport aux souris qui avaient SIRT1 intact. Les souris dont les cellules endothéliales manquaient de SIRT1 avaient une faible tolérance à l'exercice, ne parvenant à courir que la moitié de la distance parcourue par leurs pairs SIRT1 intacts.

Pour déterminer le rôle de SIRT1 dans la croissance des vaisseaux sanguins induite par l'exercice, les chercheurs ont observé comment les souris déficientes en SIRT1 réagissaient à l'exercice. Après un programme d'entraînement d'un mois, les muscles de la patte arrière des souris déficientes en SIRT1 ont montré une capacité nettement réduite à former de nouveaux vaisseaux sanguins en réponse à l'exercice par rapport aux souris du même âge qui avaient SIRT1 intact dans leurs cellules endothéliales.

La formation de vaisseaux sanguins induite par l'exercice est connue pour se produire en réponse aux protéines stimulant la croissance libérées par les muscles sous tension. SIRT1, cependant, semble être le messager clé qui transmet la signalisation du facteur de croissance des muscles aux vaisseaux sanguins, selon l'étude.

Des expériences ont montré que les cellules endothéliales dépourvues de SIRT1 étaient désensibilisées aux protéines stimulant la croissance libérées par les muscles exercés.

"C'est comme si ces cellules étaient devenues sourdes aux signaux que les muscles leur envoyaient, », a déclaré Sinclair.

L'observation, a-t-il ajouté, explique pourquoi la perte de SIRT1 liée à l'âge entraîne une atrophie musculaire et la mort des vaisseaux sanguins.

Depuis que les expériences ont révélé le rôle critique de SIRT1 dans l'exercice induite par la formation de vaisseaux sanguins, les chercheurs se sont demandé si l'augmentation des niveaux de SIRT1 stimulerait la croissance des vaisseaux sanguins et éviterait la fonte musculaire.

Faire de l'exercice sous forme de pilule ?

Les scientifiques ont jeté leur dévolu sur le NAD⁺, une molécule conservée dans de nombreuses formes de vie, connue pour décliner avec l'âge et dont il a déjà été démontré qu'elle stimulait l'activité de SIRT1.

« Nous avons pensé que la baisse des niveaux de NAD⁺ réduisait l'activité de SIRT1 et interférait ainsi avec la capacité des souris vieillissantes à développer de nouveaux vaisseaux sanguins », a déclaré le premier auteur de l'étude Abhirup Das, qui a mené l'étude travailler en tant que boursier postdoctoral dans le laboratoire de Sinclair, actuellement chercheur invité en génétique à la Harvard Medical School et chercheur postdoctoral à la faculté des sciences médicales de l'Université de South New Wales.

Pour tester cette prémisse, les scientifiques ont utilisé un composé chimique appelé NMN, un NAD⁺ précurseur, déjà démontré pour jouer un rôle dans la réparation de l'ADN cellulaire et le maintien de la vitalité cellulaire

Dans des expériences en boîte de laboratoire, des cellules endothéliales d'humains et de souris traitées avec du NMN ont montré une capacité de croissance accrue et une mort cellulaire réduite.

Ensuite, l'équipe a administré du NMN pendant deux mois à un groupe de souris âgées de 20 mois vieux - l'équivalent approximatif de 70 ans en années humaines. Le traitement NMN a restauré le nombre de capillaires sanguins et la densité capillaire à ceux observés chez les souris plus jeunes. Le flux sanguin vers les muscles a également augmenté et était significativement plus élevé que l'apport sanguin aux muscles observé chez les souris du même âge qui n'ont pas reçu de NMN.

L'effet le plus frappant, cependant, est apparu dans la capacité des souris vieillissantes à faire de l'exercice. Ces animaux ont montré une capacité d'exercice supérieure de 56 à 80 % par rapport aux souris non traitées, comme l'a montré l'étude. Les animaux traités au NMN ont réussi à courir 430 mètres, soit environ 1 400 pieds, en moyenne, contre 240 mètres, ou 780 pieds, en moyenne, pour leurs pairs non traités.

Pour voir si les effets du NMN pouvaient être encore augmentés, les chercheurs ont ajouté un deuxième composé au régime de traitement. Le composé, l'hydrosulfure de sodium (NaHS), est un précurseur du sulfure d'hydrogène, qui stimule également l'activité de SIRT1.

Un groupe de souris âgées de 32 mois (l'équivalent approximatif de 90 années humaines) recevant le traitement combiné pendant quatre semaines a pu courir, en moyenne, deux fois plus longtemps que les souris non traitées. En comparaison, les souris traitées avec du NMN seul ont couru 1,6 fois plus loin, en moyenne, que les animaux non traités.

"Ce sont de très vieilles souris, donc notre découverte que le traitement combiné double leur capacité de course est tout simplement intrigante", a déclaré le co-auteur de l'étude James Mitchell, professeur agrégé de génétique et de maladies complexes à la Harvard T. H. Chan School of Public Santé. Les recherches menées par Mitchell et publiées dans le même numéro de Cell ont également révélé que l'hydrosulfure de sodium augmentait la formation de vaisseaux sanguins dans les muscles des souris.

Il est intéressant de noter que le traitement NMN n'a pas amélioré la densité des vaisseaux sanguins. et la capacité d'exercice chez les jeunes souris sédentaires. Cependant, il a stimulé la formation de vaisseaux sanguins et la capacité d'exercice chez les jeunes souris qui avaient fait de l'exercice régulièrement pendant un mois. indique une perte de NAD⁺ et de SIRT1 comme raison de la perte d'efficacité de l'exercice après l'âge mûr », a déclaré Das.

Les chercheurs affirment que leurs découvertes pourraient ouvrir la voie à des avancées thérapeutiques prometteuses pour les millions de personnes âgées pour qui l'activité physique régulière n'est pas une option.

"Même si vous êtes un athlète, vous finissez par refuser", a déclaré Sinclair. « Mais il existe une autre catégorie de personnes : qu'en est-il de ceux qui sont en fauteuil roulant ou à mobilité réduite ? »

L'objectif ultime de l'équipe est de reproduire les résultats et, à terme, d'évoluer vers le développement de médicaments à base de NMN à petites molécules qui imitent les effets de l'exercice : amélioration du flux sanguin et de l'oxygénation des muscles et d'autres tissus. De telles thérapies peuvent même aider à la croissance de nouveaux vaisseaux d'organes qui souffrent d'une perte d'approvisionnement en sang et d'oxygène endommageant les tissus, un scénario courant dans les crises cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux ischémiques, a déclaré l'équipe.

Néo-vascularisation - la formation de les nouveaux vaisseaux sanguins doivent être traités avec prudence, selon les chercheurs, car une augmentation de l'apport sanguin pourrait par inadvertance alimenter la croissance tumorale.

"La dernière chose que vous voulez faire est de fournir du sang et de la nourriture supplémentaires à une tumeur si vous en avez déjà une", a déclaré le co-auteur de l'étude Lindsay Wu, à l'Université de New South Wales School of Sciences médicales.

Sinclair et Wu soulignent que les expériences réalisées dans le cadre de l'étude actuelle ne fournissent aucune preuve que le traitement au NMN stimulait le développement de tumeurs chez les animaux traités avec le composé

Les co-chercheurs comprenaient George Huang, Michael Bonkowski, Alban Longchamp, Catherine Li, Michael Schultz, Lynn-Jee Kim, Brenna Osborne, Sanket Joshi, Yuancheng Lu, Jose Humberto, Trevine-Villareal, Myung-Jin Kang, Tzong- tyng Hung, Brendan Lee, Eric Williams, Masaki Igarashi, James Mitchell, Nigel Turner, Zolt Arany et Leonard Guarente.

Le travail a été soutenu par la Fondation Glenn pour la recherche médicale (subventions RO1 AG028730 et RO1 DK100263), et par les National Institutes of Health/National Heart, Lung and Blood Institute (subvention RO1 HL094499).

Divulgations pertinentes :

Sinclair et Wu sont consultants et inventeurs sur des brevets concédés sous licence à Metro International Biotech, JumpStart Fertility, Vium, Life Biosciences et Liberty Biosecurity. Sinclair est consultant pour EdenRoc Sciences, Arc Bio, Segterra, Animal Biosciences, Senolytic Therapeutics, Spotlight Biosciences et Continuum Biosciences. Wu est consultant pour Intravital et JumpStart Fertility. Bonkowski est consultant chez Metro International Biotech. Sinclair siège au conseil fiduciaire et détient une participation dans EdenRoc Sciences, Arc Bio, Segterra, Metro International Biotech, Liberty Biosecurity, Animal Biosciences, Life Biosciences, Senolytic Therapeutics, Spotlight Biosciences et Continuum Biosciences. Il est cofondateur d'EdenRoc Sciences, d'Arc Bio, de Metro International Biotech, de Liberty Biosecurity, de Life Biosciences et de Spotlight Biosciences. Guarente est conseiller de Segterra, Sebelius et Elysium Health. Une demande de brevet provisoire a été déposée avec Das, Wu et Sinclair comme inventeurs

 Référence : https://hms.harvard.edu/news/rewinding-clock