Qu'est-ce que le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) ?

NAD+ est une coenzyme essentielle nécessaire à la vie et aux fonctions cellulaires. Les enzymes sont des catalyseurs qui rendent possibles les réactions biochimiques. Les coenzymes sont des molécules "auxiliaires" dont les enzymes ont besoin pour fonctionner.

Que fait NAD+ ?

Le NAD+ est la molécule la plus abondante dans le corps après l'eau, et sans elle, un organisme mourrait. Le NAD+ est utilisé par de nombreuses protéines dans tout le corps, comme les sirtuines, qui réparent l'ADN endommagé. Il est également important pour les mitochondries, qui sont les centrales électriques de la cellule et génèrent l'énergie chimique que notre corps utilise.

NAD+ fonctionne comme coenzyme dans les mitochondries

Le NAD+ joue un rôle particulièrement actif dans les processus métaboliques, tels que la glycolyse, le cycle TCA (cycle de Krebs ou cycle de l'acide citrique) et la chaîne de transport d'électrons, qui se produit dans nos mitochondries et nous permet d'obtenir de l'énergie cellulaire.

Dans son rôle de ligand, le NAD+ se lie aux enzymes et transfère les électrons entre les molécules. Les électrons sont la base atomique de l'énergie cellulaire et en les transférant d'une molécule à l'autre, le NAD+ agit par un mécanisme cellulaire similaire à la recharge d'une batterie. Une batterie est épuisée lorsque des électrons sont dépensés pour fournir de l'énergie. Ces électrons ne peuvent pas revenir à leur point de départ sans un boost. Dans les cellules, le NAD+ sert de rappel. De cette façon, le NAD+ peut diminuer ou augmenter l'activité enzymatique, l'expression des gènes et la signalisation cellulaire.

NAD+ aide à contrôler les dommages à l'ADN

Au fur et à mesure que les organismes vieillissent, ils accumulent des dommages à l'ADN dus à des facteurs environnementaux tels que les radiations, la pollution et la réplication imprécise de l'ADN. Selon la théorie actuelle du vieillissement, l'accumulation de dommages à l'ADN est la principale cause du vieillissement. Presque toutes les cellules contiennent la « machinerie moléculaire » pour réparer ces dommages. Cette machinerie consomme du NAD+ et des molécules d'énergie. Par conséquent, des dommages excessifs à l'ADN peuvent drainer de précieuses ressources cellulaires.

Une importante protéine de réparation de l'ADN, la PARP (Poly (ADP-ribose) polymérase), dépend du NAD+ pour fonctionner. Les personnes âgées connaissent une diminution des niveaux de NAD+. L'accumulation de dommages à l'ADN à la suite du processus de vieillissement normal entraîne une augmentation de la PARP, ce qui entraîne une diminution de la concentration de NAD+. Cet épuisement est exacerbé par tout autre dommage à l'ADN dans les mitochondries.

PARP1 est « l'intermédiaire » de la réparation de l'ADN

Schéma de la façon dont PARP1 aide à réparer l'ADN endommagé

Comment le NAD+ affecte-t-il l'activité des sirtuines (les gènes de longévité) ?

Les sirtuines récemment découvertes, également connues sous le nom de « gardiennes des gènes », jouent un rôle vital dans le maintien de la santé cellulaire. Les sirtuines sont une famille d'enzymes, participant aux réponses au stress cellulaire et à la réparation des dommages. Ils sont également impliqués dans la sécrétion d'insuline, ainsi que dans les processus de vieillissement et les problèmes de santé liés au vieillissement, tels que les maladies neurodégénératives et le diabète.L'activation des sirtuines nécessite NAD+ 

Comme le dit David Sinclair, généticien à Harvard et chercheur en NAD, nous perdons du NAD+ avec l'âge "et la baisse de l'activité des sirtuines qui en résulte est considérée comme l'une des principales raisons pour lesquelles notre corps développe des maladies lorsque nous sommes vieux, mais pas lorsque nous sommes jeunes .” Il croit que l'augmentation naturelle des niveaux de NAD+ pendant le vieillissement peut ralentir ou inverser certains processus de vieillissement.

Pourquoi devrions-nous nous soucier de NAD+

Depuis la découverte du NAD+ en 1906, la molécule est sur le radar des scientifiques pour son abondance dans le corps et son rôle crucial dans les voies moléculaires qui permettent à notre corps de fonctionner. Dans les études animales, l'augmentation des niveaux de NAD+ dans le corps a montré des résultats prometteurs dans des domaines de recherche comme le métabolisme et les maladies liées à l'âge et a même montré certaines propriétés anti-âge. Maladies liées à l'âge comme le diabète, les maladies cardiovasculaires, la neurodégénérescence et la diminution générale du système immunitaire.

Le NMN peut-il aider à combattre le COVID-19

Alors que le COVID-19 a balayé les villes avec des maladies de type pneumonie, infectant des millions de personnes dans le monde, les scientifiques sont à la recherche d'un remède sûr et efficace. Les gérontologues, scientifiques qui étudient la biologie du vieillissement, pensent que les thérapeutiques qui ciblent le vieillissement peuvent fournir un nouvel angle pour lutter contre la pandémie.

Les statistiques ont montré que le COVID-19 infecte de manière disproportionnée les personnes âgées. Environ 13,4 % des patients âgés de 80 ans ou plus meurent du COVID-19, contre 1,25 % et 0,06 % de ceux dans la cinquantaine et la vingtaine. Une étude récente de l'Université d'Oxford qui a analysé 17,4 millions d'adultes britanniques a montré l'âge est le facteur de risque le plus important associé au décès par COVID-19. D'autres facteurs de risque incluent le fait d'être un homme, un diabète non contrôlé et un asthme sévère.

Compte tenu de la nature gérolavique - nocive pour les personnes âgées - du virus, certains gérontologues affirment que traiter le "vieillissement" peut être une solution à long terme pour défendre les personnes âgées contre le COVID-19 et d'autres futures maladies infectieuses. Bien que des études supplémentaires soient nécessaires, une étude récente a répertorié les agents stimulants NAD+ tels que NMN et NR comme l'un des traitements potentiels . D'autres scientifiques ont également émis l'hypothèse que les personnes âgées pourraient bénéficier des effets de longévité du NAD+ et empêcher la suractivation mortelle des réponses immunitaires appelée tempête de cytokines, dans laquelle le corps attaque ses cellules plutôt que le virus.

La cellule utilise du NAD+ pendant la lutte contre le coronavirus, affaiblissant notre corps, selon une étude récente qui n'a pas été évaluée par des pairs. Le NAD+ est essentiel pour la défense immunitaire innée contre les virus. Les chercheurs de l'étude tentent d'évaluer si les boosters NAD+ peuvent aider les humains à vaincre la pandémie.

Alors que les scientifiques sont en laboratoire à la recherche d'un remède contre le COVID-19, les médecins de première ligne à court d'options se tournent vers des techniques innovantes. En dernier recours pour traiter ses patients, le docteur Robert Huizenga du Cedars Sinai Medical Center a administré un cocktail de NMN infusé avec des boosters comme le zinc au patient pour calmer la tempête de cytokines provoquée par le COVID-19. Le cocktail NMN a fait baisser les niveaux de fièvre et d'inflammation des patients en 12 heures.

Pendant la pandémie, le NMN reçoit de plus en plus d'attention pour son rôle dans le maintien de l'équilibre du système immunitaire, qui pourrait être un traitement possible de la tempête de cytokines causée par le coronavirus. Les études préliminaires montrant des résultats positifs, bien qu'il ne s'agisse pas d'une guérison garantie, de nombreux scientifiques et médecins pensent que l'effet du rappel NAD+ sur le COVID-19 mérite d'être étudié.

Vieillissement

NAD+ est le carburant qui aide les sirtuines à maintenir l'intégrité du génome et à favoriser la réparation de l'ADN. Comme une voiture ne peut pas rouler sans carburant, l'activation des sirtuines nécessite NAD+.Les résultats d'études animales ont montré que l'augmentation du niveau de NAD+ dans le corps active les sirtuines et augmente la durée de vie des levures, des vers et des souris. >

Troubles métaboliques

NAD+ est l'une des clés pour maintenir des fonctions mitochondriales saines et une production d'énergie stable. Le vieillissement et une alimentation riche en graisses réduisent le niveau de NAD+ dans le corps. Des études ont montré que la prise de boosters NAD + peut atténuer la prise de poids associée à l'alimentation et à l'âge chez les souris et améliorer leur capacité d'exercice, même chez les souris âgées. D'autres études ont même inversé l'effet du diabète chez les souris femelles, montrant de nouvelles stratégies pour lutter contre les troubles métaboliques, comme l'obésité.

Fonction cardiaque

L'augmentation des niveaux de NAD+ protège le cœur et améliore les fonctions cardiaques. L'hypertension artérielle peut provoquer une hypertrophie du cœur et des artères bloquées qui conduisent à des accidents vasculaires cérébraux. Chez la souris, les boosters de NAD+ ont reconstitué les niveaux de NAD+ dans le cœur et prévenu les blessures au cœur causées par un manque de circulation sanguine. D'autres études ont montré que les boosters NAD+ peuvent protéger les souris d'une hypertrophie cardiaque anormale.

Neurodégénérescence

Chez les souris atteintes de la maladie d'Alzheimer, l'augmentation du niveau de NAD+ peut réduire l'accumulation de protéines qui perturbent la communication cellulaire dans le cerveau pour augmenter la fonction cognitive. L'augmentation des niveaux de NAD + protège également les cellules cérébrales de la mort lorsque le flux sanguin vers le cerveau est insuffisant. De nombreuses études sur des modèles animaux offrent de nouvelles perspectives pour aider le cerveau à vieillir sainement, à se défendre contre la neurodégénérescence et à améliorer la mémoire.

Système immunitaire

À mesure que les adultes vieillissent, le système immunitaire décline, les gens tombent malades plus facilement et il devient plus difficile pour les gens de se remettre de maladies telles que la grippe saisonnière ou même le COVID-19. Des études récentes ont suggéré que les niveaux de NAD+ jouent un rôle important dans la régulation de l'inflammation et de la survie cellulaire au cours de la réponse immunitaire et du vieillissement. L'étude a souligné le potentiel thérapeutique du NAD+ pour le dysfonctionnement immunitaire.

Comment le corps fabrique-t-il le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) ?

Notre corps produit naturellement du NAD+ à partir de composants plus petits, ou précurseurs. Considérez-les comme les matières premières du NAD+. Il existe cinq principaux précurseurs présents dans l'organisme : le tryptophane, le nicotinamide (Nam), l'acide nicotinique (NA ou niacine), le nicotinamide riboside (NR) et le nicotinamide mononucléotide (NMN). Parmi ceux-ci, le NMN représente l'une des dernières étapes de la synthèse du NAD+.

Ces précurseurs peuvent tous provenir de l'alimentation. Nam, NA et NR sont toutes des formes de vitamine B3, un nutriment important. Une fois dans le corps, nos cellules peuvent synthétiser le NAD+ par plusieurs voies différentes. Une voie biochimique équivaut à une chaîne de production en usine. Dans le cas de NAD+, plusieurs lignes de production mènent toutes au même produit.

La première de ces voies est appelée la voie de novo. De novo est une expression latine qui équivaut à "à partir de zéro". La voie de novo commence par le plus ancien des précurseurs du NAD+, le tryptophane, et se construit à partir de là.

La deuxième voie est appelée voie de récupération. La voie de récupération s'apparente au recyclage, en ce sens qu'elle crée du NAD+ à partir des produits de la dégradation du NAD+. Toutes les protéines du corps doivent être régulièrement dégradées pour les empêcher de s'accumuler à des degrés malsains. Dans le cadre de ce cycle de production et de dégradation, les enzymes récupèrent une partie des résultats de la dégradation d'une protéine et la réinjectent directement dans la chaîne de production de cette même protéine.

Biosynthèse de NAD+ à partir de NMN

Comment le NMN est-il synthétisé dans le corps ?

Le NMN est produit à partir de vitamines B dans le corps.L'enzyme responsable de la fabrication de NMN dans le corps est appelée nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT)  NAMPT attache  nicotinamide (une vitamine B₃) à un phosphate de sucre appelé PRPP (5'-phosphoribosyl-1-pyrophosphate). Le NMN peut également être fabriqué à partir de «nicotinamide riboside» (NR) par l'ajout d'un groupe phosphate.

'NAMPT' est l'enzyme limitant la vitesse de production de NAD+. Cela signifie que des niveaux inférieurs de NAMPT entraînent une diminution de la production de NMN, entraînant une diminution des niveaux de NAD+. L'ajout de molécules précurseurs comme le NMN peut également accélérer la production de NAD+.

Méthodes pour augmenter les niveaux de NAD+

Il a été démontré que le jeûne ou la réduction de l'apport calorique, mieux connu sous le nom de restriction calorique, augmente les niveaux de NAD+ et l'activité des sirtuines. Chez la souris, il a été démontré que l'augmentation de l'activité du NAD+ et de la sirtuine due à la restriction calorique ralentit le processus de vieillissement. Bien que le NAD+ soit présent dans certains aliments, les concentrations sont trop faibles pour affecter les concentrations intracellulaires. Il a été démontré que la prise de certains suppléments, tels que le NMN, augmente les niveaux de NAD+.

Supplément NAD en tant que NMN

Les concentrations intracellulaires de NAD+ diminuent avec le vieillissement, car les fonctions cellulaires normales épuisent les réserves de NAD+ au fil du temps. On pense que des niveaux sains de NAD+ sont restaurés par une supplémentation en précurseurs de NAD+. Selon les recherches, les précurseurs tels que le NMN et le nicotinamide riboside (NR) sont considérés comme des suppléments de la production de NAD+, augmentant les concentrations de NAD+. David Sinclair, un chercheur NAD + de Harvard, déclare: « Nourrir ou administrer NAD + directement aux organismes n'est pas une option pratique. La molécule NAD + ne peut pas facilement traverser les membranes cellulaires pour pénétrer dans les cellules et ne serait donc pas disponible pour affecter positivement le métabolisme. Au lieu de cela, des molécules précurseurs du NAD+ doivent être utilisées pour augmenter les niveaux biodisponibles de NAD+. Cela signifie que le NAD+ ne peut pas être utilisé comme complément direct, car il n'est pas facilement absorbé. Les précurseurs du NAD+ sont plus facilement absorbés que le NAD+ et sont des compléments plus efficaces.

Comment les suppléments de NMN sont-ils absorbés et distribués dans tout le corps ?

 Le NMN semble être absorbé dans les cellules par un transporteur moléculaire intégré à la surface cellulaire. Étant plus petite que le NAD+, la molécule NMN peut être absorbée plus efficacement dans les cellules. Le NAD+ ne peut pas facilement pénétrer dans l'organisme en raison de la barrière présentée par la membrane cellulaire. La membrane a un espace sans eau qui empêche les ions, les molécules polaires et les grosses molécules d'entrer sans l'utilisation de transporteurs. On pensait autrefois que le NMN devait être modifié avant d'entrer dans les cellules, mais de nouvelles preuves suggèrent qu'il peut pénétrer directement dans les cellules via un transporteur spécifique au NMN dans la membrane cellulaire.

De plus, les injections de NMN entraînent une augmentation du NAD+ dans de nombreuses régions du corps, notamment le pancréas, les tissus adipeux, le cœur, les muscles squelettiques, les reins, les testicules, les yeux et les vaisseaux sanguins. L'administration orale de NMN chez la souris augmente le NAD+ dans le foie en 15 minutes.

NMN est rapidement converti en NAD+

Effets secondaires et sécurité du NMN

Le NMN est considéré comme sûr chez les animaux, et les résultats sont suffisamment prometteurs pour que les essais cliniques sur l'homme aient commencé. Cette molécule est largement considérée comme sûre et non toxique, même à des concentrations élevées chez la souris et dans une étude sur l'homme. L'administration orale à long terme (un an) chez la souris n'a pas d'effet toxique. Le tout premier essai clinique chez l'homme a été achevé et les preuves appuient l'idée qu'il n'est pas toxique en doses uniques.

Bien qu'une étude sur des hommes japonais publiée en novembre 2019 ait noté que les sujets avaient des niveaux accrus de bilirubine dans leur sang après l'administration de NMN, ces niveaux sont restés dans la plage normale. Les études futures devraient se concentrer sur la sécurité à long terme et l'efficacité de l'utilisation. Le NMN n'est associé à aucun autre effet secondaire connu

 

L'histoire du NMN et du NAD+

Le nicotinamide adénine dinucléotide, ou NAD en abrégé, est l'une des molécules les plus importantes et les plus polyvalentes du corps. Parce qu'il est essentiel pour fournir de l'énergie aux cellules, il n'y a presque aucun processus biologique qui ne nécessite pas de NAD. En conséquence, le NAD est au centre de recherches biologiques à grande échelle.

En 1906, Arthur Harden et William John Young ont découvert un "facteur" dans le liquide extrait de la levure de bière améliorant la fermentation du sucre en alcool. Ce «facteur», appelé «coferment» à l'époque, s'est avéré être NAD.

Harden, avec Hans von Euler-Chelpin, a continué à percer les mystères de la fermentation. Ils ont reçu le prix Nobel en 1929 pour avoir développé une compréhension détaillée de ces processus, y compris la forme chimique et les propriétés de ce qui serait bientôt connu sous le nom de NAD.

L'histoire du NAD s'est développée dans les années 1930, sous la direction d'Otto Warburg, un autre lauréat du prix Nobel, qui a découvert le rôle central du NAD dans la facilitation de nombreuses réactions biochimiques. Warburg a découvert que le NAD servait en quelque sorte de relais biologique pour les électrons.

Le transfert d'électrons d'une molécule à une autre sert de base à l'énergie nécessaire pour effectuer toutes les réactions biochimiques.

En 1937, Conrad Elvehjem et ses collègues de l'Université du Wisconsin à Madison ont découvert que la supplémentation en NAD+ guérissait les chiens de la pellagre, ou "langue noire". Chez l'homme, la pellagre provoque une foule de symptômes, notamment la diarrhée, la démence et des plaies dans la bouche. Il découle d'une carence en niacine et est désormais régulièrement traité par le nicotinamide, l'un des précurseurs du NMN.

Les recherches d'Arthur Kornberg sur le NAD+ au cours des années 40 et 50 ont joué un rôle déterminant dans sa découverte des principes de la réplication de l'ADN et de la transcription de l'ARN, deux processus vitaux pour la vie.

En 1958, Jack Preiss et Philip Handler ont découvert les trois étapes biochimiques, par lesquelles l'acide nicotinique est converti en NAD. Cette série d'étapes, appelée voie, est connue aujourd'hui sous le nom de voie Preiss-Handler.

En 1963, Chambon, Weill et Mandel ont rapporté que le mononucléotide nicotinamide (NMN) fournissait l'énergie nécessaire pour activer une enzyme nucléaire importante. Cette découverte a ouvert la voie à une série de découvertes remarquables sur un type de protéine appelée PARP. Les PARP jouent un rôle crucial dans la réparation des dommages à l'ADN, la régulation de la mort cellulaire et leur activité est associée à des changements dans la durée de vie.

En 1976, Rechsteiner et ses collègues ont trouvé des preuves convaincantes que le NAD+ semblait avoir "une autre fonction majeure" dans les cellules de mammifères, au-delà de son rôle biochimique classique en tant que molécule de transfert d'énergie.

Cette découverte a permis à Leonard Guarente et à ses collègues de découvrir que des protéines appelées sirtuines utilisent le NAD pour prolonger la durée de vie en gardant différemment certains gènes "silencieux".

Depuis lors, l'intérêt s'est accru pour la NAD et ses intermédiaires, NMN et NR, pour leur potentiel à améliorer un certain nombre de problèmes de santé liés à l'âge.

L'avenir du mononucléotide nicotinamide

Grâce aux propriétés thérapeutiques prometteuses que le NMN a démontrées dans des études animales, les chercheurs cherchent à comprendre comment cette molécule agit dans le corps humain. Un essai clinique récent au Japon a démontré que la molécule est sûre et bien tolérée au dosage utilisé. D'autres études et essais sur l'homme sont en cours. C'est une molécule fascinante et polyvalente, dont nous avons encore beaucoup à apprendre.