Le NMN favorise l'ostéogenèse en régulant les cellules stromales mésenchymateuses via la voie SIRT1 dans la moelle osseuse âgéeV

Les cellules stromales mésenchymateuses (MSC) peuvent se différencier en différents types de cellules, notamment les ostéoblastes, les chondrocytes et les adipocytes. Cette flexibilité cellulaire contribue à l'utilisation clinique généralisée des CSM dans la réparation tissulaire. Cependant, des défis subsistent dans l'expansion cellulaire efficace des MSC pour la thérapie par cellules souches. Les méthodes actuelles de culture de MSC ont entraîné une réduction de l'auto-renouvellement des MSC et compromis les résultats thérapeutiques. Cette étude identifie que le nicotinamide mononucléotide (NMN), un intermédiaire naturel clé du NAD+, encourage efficacement l'expansion des MSC in vitro et in vivo. Les MSC expansés in vitro avaient une ostéogenèse accrue, mais une adipogenèse réduite. De plus, la supplémentation en NMN a stimulé l'ostéogenèse des MSC endogènes et protégé l'os du vieillissement et des dommages induits par l'irradiation chez la souris. Mécaniquement, nous avons constaté que le traitement NMN augmentait SIRT1. Surexprimant génétiquement SIRT1 dans les MSC en utilisant Prx1 cre ; Les souris ColA1flox-stop-flox-SIRT1 ont favorisé l'ostéogenèse et réduit l'adipogenèse chez les souris âgées. Dans l'ensemble, nos données démontrent que le NMN a favorisé l'auto-renouvellement des MSC avec une ostéogenèse renforcée et une adipogenèse réduite via une régulation positive de SIRT1 chez les souris âgées.

    Le vieillissement devrait devenir un problème de santé et financier de plus en plus grave dans le monde entier. Les troubles liés à l'âge, tels que les tumeurs, les maladies métaboliques, la détérioration de la mémoire et la dégénérescence immunologique, sont associés à une diminution de la capacité de régénération des cellules souches à division rapide. Le nicotinamide mononucléotide (NMN), un intermédiaire clé du NAD+ qui diminue avec l'âge chez les mammifères, est une thérapie efficace contre les maladies liées à l'âge. L'administration de NMN soulage le diabète de type 2 lié à l'âge, les lésions d'ischémie-reperfusion et la maladie d'Alzheimer. Cependant, le mécanisme sous-jacent de l'effet protecteur du NMN est encore inconnu. Dans cette étude, nous avons exploré le rôle du NMN dans la lutte contre les troubles liés à l'âge via la régulation des cellules stromales mésenchymateuses (CSM). Les CSM sont des cellules souches multipotentes non hématopoïétiques dotées d'une capacité de régénération. La perte du nombre ou de la fonctionnalité des MSC avec l'âge limite profondément la régénération tissulaire. Cependant, la plupart des méthodes de culture MSC actuelles limitent le potentiel d'auto-renouvellement et la fonctionnalité des MSC, ce qui entraîne des résultats thérapeutiques compromis. Ici, nous avons étudié les effets et le mécanisme sous-jacent du NMN sur l'expansion et la différenciation des MSC de souris in vitro et in vivo. Nous avons constaté que le NMN favorise l'auto-renouvellement des MSC au cours de la culture in vitro et chez la souris. Nous avons en outre démontré que NMN active Sirtuin1 (SIRT1), qui est une désacétylase dépendante de NAD+. Le NMN augmente l'ostéogenèse et réduit l'adipogenèse des CSM en régulant à la hausse SIRT1 chez les souris âgées.

Résultats et discussion

     Accumulation de NMN dans les cultivars d'orge résistants à la FHB

     Nous avons précédemment identifié de nombreux cultivars d'orge qui présentaient un phénotype résistant à la FHB. Deux cultivars à 2 rangs (U389 ; Maja et U121 ; Sirius O-525) ont montré une résistance élevée à la FHB par rapport aux cultivars sensibles (Fig. S1a,b). Nous avons également effectué une analyse comparative des profils de métabolites de ces cultivars à 2 rangs résistants à la FHB et sensibles à la FHB (T615; Turkey 45). Le NMN s'est avéré être enrichi dans les épis d'orge non inoculés des deux cultivars résistants par rapport au cultivar sensible (Fig. S1c). Deux jours après l'inoculation, la teneur en NMN n'avait changé de manière significative dans aucun des trois cultivars (données non présentées). Le NMN est un précurseur du NAD, qui fonctionne comme cofacteur pour de nombreuses enzymes impliquées dans la catalyse de diverses réactions métaboliques. Un schéma d'accumulation similaire n'a pas été observé pour les autres métabolites liés au NAD (NaMN : mononucléotide d'acide nicotinique, NA : nicotinate, NIC : nicotinamide ; données non présentées). Malheureusement, le NAD(H) et le NADP(H) n'ont pas été quantifiés dans ce système.Zhang et Mou ont rapporté que le NAD extracellulaire induisait PR l'expression du gène PR et la résistance contre le pathogène bactérien P syringae dans  Arabidopsis thaliana. Ces résultats suggèrent que le NMN est également impliqué dans la résistance des plantes aux maladies contre les espèces de Fusarium . Il a également été signalé que la quantité de NAD augmentait de manière significative dans les feuilles d'orge inoculées avec le pathogène fongique biotrophe Erysiphe graminis, l'organisme responsable de l'oïdium. Ces résultats suggèrent que la biosynthèse du NAD est probablement impliquée dans la résistance aux maladies contre un large éventail de phytopathogènes dans l'orge. Les pools NAD(H) et NADP(H) fonctionnent comme des coenzymes pour les diverses réactions redox. Le NMN est un précurseur non seulement du NAD(H) et du NADP(H), mais aussi des alcaloïdes pyridiniques antimicrobiens. Ces faits impliquent que le NMN contrôle les maladies des plantes plus efficacement que le NAD ou le NADP. t3> (PR1). Pour déterminer si le NMN peut activer la signalisation de défense chez les plantes Arabidopsis, nous avons étudié l'expression du gène PR1 réactif à la SA ICS1 , et le gène JA/ET-responsive défensine végétale 1.2a (PDF1.2a) par RT-qPCR . Les plantes ont été traitées avec du NMN à une concentration de 0,3 mM, qui a été pulvérisé sur la surface des feuilles de la rosette. Les feuilles ont ensuite été récoltées à différents moments (0, 6, 24 et 48 h) après la pulvérisation. Les niveaux d'ARNm du gène PR1 ont augmenté 6 h après le traitement au NMN, puis ont diminué . En conséquence, ICS1 l'expression du gène a également été augmentée de manière transitoire par le traitement NMN . En revanche, le traitement NMN n'a pas induit l'expression du gène PDF1.2a . Ces résultats suggèrent que le NMN active de manière transitoire la voie de signalisation dépendante de SA dans les feuilles d'Arabidopsis.

Auteur ：Jie Song, Jing Li,  Fangji Yang, Gang Ning, Limin Zhen , Lina Wu, Yongyuan Zheng, Qi Zhang, Dongjun Lin,  Chan Xie & Liang Peng 

Cet article est réimprimé de Nature.com sans modification sous la licence Creative Commons, l'article original est à consulter  https://www.nature.com/articles/s41419-019-1569-2
Licence Creative Commons : http://creativecommons.org/licenses/by/ 4.0/