Le NMN atténue les lésions cérébrales après une hémorragie intracérébrale en activant la voie de signalisation Nrf2/HO-1

 Il a été démontré que la reconstitution du NAD+ protège contre les troubles cérébraux tels que la sclérose latérale amyotrophique et les accidents vasculaires cérébraux ischémiques. Cependant, on ne sait pas si cette intervention a des effets thérapeutiques dans l'hémorragie intracérébrale (ICH). Dans cette étude, nous avons cherché à déterminer la valeur thérapeutique potentielle de la reconstitution du NAD+ dans l'ICH. Dans un modèle murin ICH (cICH) induit par la collagénase, le nicotinamide mononucléotide (NMN), un intermédiaire clé de la biosynthèse du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+), a été administré 30 minutes après cICH depuis la veine caudale pour reconstituer le NAD+. Le traitement par NMN n'a pas diminué le volume de l'hématome et la teneur en hémoglobine. Cependant, le traitement par NMN a considérablement réduit l'œdème cérébral, la mort des cellules cérébrales, le stress oxydatif, la neuroinflammation, l'expression de la molécule d'adhésion intercellulaire-1, l'activation de la microglie et l'infiltration de neutrophiles dans la zone hémorragique cérébrale. Mécaniquement, le NMN a amélioré l'expression de deux protéines cytoprotectrices : l'hème oxygénase 1 (HO-1) et le facteur nucléaire de type 2 (Nrf2). De plus, NMN a augmenté la translocation nucléaire de Nrf2 pour son activation. Enfin, un traitement NMN prolongé pendant 7 jours a nettement favorisé la récupération du poids corporel et de la fonction neurologique. Ces résultats démontrent que le NMN traite les lésions cérébrales dans l'ICH en supprimant la neuroinflammation/le stress oxydatif. L'activation de la voie de signalisation Nrf2/HO-1 peut contribuer à la neuroprotection du NMN dans l'ICH.

   L'hémorragie intracérébrale (ICH) est un type d'accident vasculaire cérébral dévastateur qui se produit lorsqu'un vaisseau sanguin anormal dans le cerveau se perturbe, permettant au sang de fuir à l'intérieur du tissu cérébral. Bien que les AVC hémorragiques soient moins fréquents, représentant moins de 15 % de tous les cas d'AVC, ils sont responsables d'environ la moitié de tous les décès par AVC et sont associés à une moins bonne récupération que les AVC ischémiques dans le monde. La lésion cérébrale primaire induite par l'ICH, qui est toujours considérée comme une lésion mécanique causée par un hématome, survient quelques minutes à quelques heures après le début du saignement. Les lésions secondaires résultent des changements physiopathologiques ultérieurs et de l'interaction complexe entre eux. Ces changements physiopathologiques consécutifs à l'ICH comprennent, mais sans s'y limiter, la rupture de la barrière hémato-encéphalique, la surcharge en fer induite par l'hémoglobine, l'excitotoxicité, l'activation de la neuroinflammation, le stress oxydatif déclenché et la mort/apoptose des cellules neurales. Actuellement, les essais cliniques à grande échelle n'ont pas abouti à un consensus sur les avantages de l'évacuation chirurgicale dans le traitement des lésions primaires induites par l'ICH. Ainsi, le ciblage de la blessure secondaire attire une grande attention pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour l'ICH.

   NAD+ est un nucléotide pyridinique omniprésent bien connu qui fonctionne comme un cofacteur essentiel dans la phosphorylation oxydative mitochondriale. Classiquement, le NAD+ est considéré comme une simple coenzyme essentielle à la chaîne de transfert d'électrons mitochondriale. Cependant, des preuves accablantes au cours des dernières années ont démontré que le NAD+ agit non seulement comme une coenzyme, mais participe également à la transduction de nombreuses voies de signalisation intracellulaires importantes pour réguler de manière critique de nombreuses fonctions biologiques, notamment la mort cellulaire, le métabolisme, les rythmes circadiens, le vieillissement et l'immunité en régulant plusieurs protéines consommatrices de NAD+ telles que les protéines de la famille des sirtuines et les poly(ADP-ribose) polymérases. Comme l'épuisement du NAD+ est un événement nécessaire à la mort neuronale, le supplément de NAD+ est neuroprotecteur en améliorant le pool de NAD+. Notre groupe a fourni de nombreuses preuves de la neuroprotection du NAD+. Le nicotinamide mononucléotide (NMN) est un composé chimique particulièrement intéressant utilisé pour reconstituer le NAD+. Le NMN est un intermédiaire clé de la biosynthèse du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) à partir du nicotinamide, qui est catalysé par la nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT) chez les mammifères. Des preuves récentes suggèrent que la NMN traite l'obésité, le vieillissement vasculaire et les lésions des îlots.En outre, le NMN a des effets favorables sur le système nerveux central (SNC) en augmentant les déficits respiratoires mitochondriaux du cerveau, en protégeant les troubles cognitifs induits par les oligomères β-amyloïdes, en retardant la mort des motoneurones médiée par les astrocytes et en maintenant les cellules souches/progénitrices neurales. ont démontré que le NMN protège contre l'apoptose neurale induite par l'ischémie cérébrale et favorise la neurogenèse après une ischémie cérébrale. Les valeurs thérapeutiques potentielles du NMN dans l'AVC ischémique cérébral ont été discutées en détail dans notre revue précédente. Cependant, les effets du NMN sur l'AVC hémorragique n'ont pas encore été examinés.

 Dans la présente étude, nous avons mené une étude simple pour déterminer si la reconstitution du NAD+ par le NMN, l'intermédiaire clé de la biosynthèse du NAD+, est capable d'améliorer le pool de NAD+ intracérébral et de traiter les lésions cérébrales induites par l'ICH dans un modèle animal et, si c'est le cas , afin d'explorer plus avant les mécanismes moléculaires sous-jacents à l'action thérapeutique du NMN dans l'ICH.

Le traitement NMN protège contre les lésions cérébrales aiguës induites par l'ICHc

   Le volume de l'hématome, la teneur en hémoglobine cérébrale, le poids corporel, la teneur en eau du cerveau et le déficit de la fonction neurologique ont été évalués 24 h après l'ICHC. Une dose unique de traitement NMN administrée 30 minutes (i.v.) après l'ICHc a augmenté les concentrations intracérébrales de NAD+ à 2 et 6 heures après l'ICHC ( 12 et 24 heures plus tard, le niveau de NAD+ est revenu à la base. Le traitement par NMN n'a pas affecté le volume de l'hématome, diminution du poids corporel et de la teneur en hémoglobine cérébrale. Fait intéressant, l'induction d'un œdème dans le striatum (contenu en eau) par le CICH a été légèrement mais significativement réduite par le traitement NMN. Le test de marche du faisceau a démontré que le NMN améliorait la fonction neurologique 24 heures après le CICH. Ces données suggèrent que le NMN est incapable de réduire le volume de l'hématome, mais qu'il atténue les lésions cérébrales induites par l'ICH.

   Le traitement au nicotinamide mononucléotide (NMN) protège contre les lésions cérébrales induites par le CICH. (A) Le niveau de NAD+ dans le tissu cérébral a été mesuré 2 heures après l'injection de NMN par la veine caudale. *P < 0,05 par rapport au véhicule ; NS, pas de signification. N = 6 par groupe. (B) Volume d'hématome cérébral à 24 heures après l'ICHC. n = 8 par groupe. (C) Poids corporel à 24 heures après l'ICHC. ***P < 0,001 vs Sham, n = 22, 60 et 63 dans les groupes Sham, cICH + Véhicule et cICH + NMN respectivement. (D) Teneur en hémoglobine à 24 heures après l'ICHC. n = 8 par groupe. (E) Teneur en eau du cerveau à 24 heures après l'ICHC dans le cortex et le striatum. **P < 0,01 cICH + Véhicule vs Sham, *P < 0,05 cICH + NMN vs cICH + Véhicule, n = 8 (F) Le déficit neurologique a été évalué par un test de marche sur faisceau à 24 heures après l'ICHC. **P < 0,01, n = 26, 69 et 73 dans les groupes Sham, cICH + Véhicule et cICH + NMN respectivement. NS, aucune signification.

 Auteur : Chun-Chun Wei, Yuan-Yuan Kong, Guo-Qiang Li, Yun-Feng Guan, Pei Wang & Chao-Yu Miao 

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