Roger Kornberg, Doctor en Filosofía.

Somos tan viejos como nuestras arterias, dice el adagio, así que revertir el envejecimiento de los vasos sanguíneos, ¿podría ser la clave para restaurar la vitalidad juvenil?

La respuesta parece ser sí, al menos en ratones, según un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard.

La investigación, publicada el 22 de marzo en  Cell, identifica los mecanismos celulares clave detrás del envejecimiento vascular y sus efectos sobre la salud muscular y ha revertido con éxito el proceso en animales.

Los hallazgos señalan una falla en la diafonía normal que ocurre entre los músculos y los vasos sanguíneos y mantiene ambos tejidos saludables.

Usando los precursores sintéticos de dos moléculas naturalmente presentes en el cuerpo, los científicos también lograron revertir la muerte de los vasos sanguíneos y la atrofia muscular en ratones envejecidos, aumentando su resistencia al ejercicio en el proceso.

El logro, dijo el equipo, allana el camino para identificar terapias relacionadas para humanos.

“Hemos descubierto una forma de revertir el envejecimiento vascular al aumentar la presencia de moléculas naturales en el cuerpo que aumentan la respuesta fisiológica al ejercicio”, dijo el investigador principal del estudio David Sinclair, profesor en el Departamento de Genética de la Facultad de Medicina de Harvard y codirector de el Centro Paul F. Glenn para la Biología del Envejecimiento de la Facultad de Medicina de Harvard.

"El enfoque estimula el crecimiento de los vasos sanguíneos y aumenta la resistencia y la resistencia en ratones y prepara el escenario para las terapias en humanos para abordar el espectro de enfermedades que surgen del envejecimiento vascular", agregó Sinclair, quien también es profesor en la Universidad de Facultad de Ciencias Médicas de Nueva Gales del Sur en Sídney, Australia.

Los investigadores advierten que muchos tratamientos prometedores en ratones no tienen el mismo efecto en humanos debido a diferencias biológicas críticas. Sin embargo, los resultados de los experimentos fueron lo suficientemente dramáticos como para impulsar al equipo de investigación a realizar experimentos en humanos. Los ensayos clínicos de seguridad ya están en marcha, dijo Sinclair.

Tan antiguo como nuestros vasos sanguíneos

Sinclair y su equipo se propusieron desentrañar los mecanismos detrás de una de las inevitabilidades de la biología: el envejecimiento.

A medida que envejecemos, nos volvemos débiles y frágiles. Una constelación de cambios fisiológicos, algunos sutiles, otros dramáticos, precipitan este declive inevitable. ¿Qué sucede exactamente dentro de nuestras células para causar los cambios biológicos que conducen al envejecimiento? Es una pregunta que ha inquietado a Sinclair y al equipo durante años.

A medida que envejecemos, nuestros vasos sanguíneos más pequeños se marchitan y mueren, lo que reduce el flujo sanguíneo y compromete la oxigenación de órganos y tejidos. El envejecimiento vascular es responsable de una constelación de trastornos, como afecciones cardíacas y neurológicas, pérdida de masa muscular, deterioro de la cicatrización de heridas y fragilidad general, entre otros. Los científicos han sabido que la pérdida de flujo de sangre a los órganos y tejidos conduce a la acumulación de toxinas y bajos niveles de oxígeno. Las llamadas células endoteliales, que recubren los vasos sanguíneos, son esenciales para la salud y el crecimiento de los vasos sanguíneos que suministran sangre rica en oxígeno y cargada de nutrientes a los órganos y tejidos. Pero a medida que estas células endoteliales envejecen, los vasos sanguíneos se atrofian, no se forman nuevos vasos sanguíneos y el flujo de sangre a la mayoría de las partes del cuerpo disminuye gradualmente. Esta dinámica es particularmente llamativa en los músculos, que están muy vascularizados y dependen de un suministro de sangre sólido para funcionar.

Los músculos comienzan a marchitarse y debilitarse con la edad, una condición conocida como sarcopenia.El proceso se puede ralentizar con el ejercicio regular, pero gradualmente incluso el ejercicio se vuelve menos efectivo para detener este debilitamiento

Sinclair y su equipo se preguntaron: ¿Qué es precisamente lo que reduce el flujo sanguíneo y precipita este declive inevitable? ¿Por qué incluso el ejercicio pierde su poder protector para mantener la vitalidad muscular? ¿Este proceso es reversible?

En una serie de experimentos, el equipo encontró que se desarrolla un flujo sanguíneo reducido a medida que las células endoteliales comienzan a perder una proteína crítica conocida como sirtuin1 o SIRT1. Estudios anteriores han demostrado que SIRT1 retrasa el envejecimiento y prolonga la vida en levaduras y ratones.

La pérdida de SIRT1 es, a su vez, precipitada por la pérdida de NAD+, un regulador clave de las interacciones entre proteínas y la reparación del ADN que se identificó hace más de un siglo. Investigaciones anteriores de Sinclair y otros han demostrado que NAD+, que también disminuye con la edad, aumenta la actividad de SIRT1.

Una conversación estimulante 

El estudio revela que NAD+ y SIRT1 proporcionan una interfaz crítica que permite la conversación entre las células endoteliales en las paredes de los vasos sanguíneos y las células musculares.

Específicamente, los experimentos revelan que en el músculo de ratón joven, la señalización de SIRT1 se activa y genera nuevos capilares, los vasos sanguíneos más pequeños del cuerpo que suministran oxígeno y nutrientes a los tejidos y órganos. Sin embargo, a medida que la actividad de NAD+/SIRT1 disminuye con el tiempo, el estudio encontró que también lo hace el flujo sanguíneo, lo que deja al tejido muscular privado de nutrientes y de oxígeno.

De hecho, cuando los investigadores eliminaron SIRT1 en las células endoteliales de ratones jóvenes, observaron una marcada disminución de la densidad capilar y una disminución del número de capilares, en comparación con los ratones que tenían SIRT1 intacto. Los ratones cuyas células endoteliales carecían de SIRT1 tenían poca tolerancia al ejercicio y lograban correr solo la mitad de la distancia recorrida por sus compañeros con SIRT1 intacto.

Para determinar el papel de SIRT1 en el crecimiento de los vasos sanguíneos inducido por el ejercicio, los investigadores observaron cómo los ratones deficientes en SIRT1 respondían al ejercicio. Después de un régimen de entrenamiento de un mes, los músculos de las patas traseras de los ratones con deficiencia de SIRT1 mostraron una capacidad notablemente menor para formar nuevos vasos sanguíneos en respuesta al ejercicio en comparación con los ratones de la misma edad que tenían SIRT1 intacto en sus células endoteliales.

Se sabe que la formación de vasos sanguíneos inducida por el ejercicio ocurre en respuesta a las proteínas estimulantes del crecimiento liberadas por los músculos bajo tensión. SIRT1, sin embargo, parece ser el mensajero clave que transmite la señalización del factor de crecimiento de los músculos a los vasos sanguíneos, encontró el estudio.

Los experimentos demostraron que las células endoteliales que carecen de SIRT1 se insensibilizaron a las proteínas estimulantes del crecimiento liberadas por los músculos ejercitados.

“Es como si estas células se hubieran vuelto sordas a las señales que los músculos les enviaban, ”, dijo Sinclair.

La observación, agregó, explica por qué la pérdida de SIRT1 relacionada con la edad conduce a la atrofia muscular y a la muerte de los vasos sanguíneos.

Dado que los experimentos revelaron el papel crítico de SIRT1 en el ejercicio inducida por la formación de vasos sanguíneos, los investigadores se preguntaron si aumentar los niveles de SIRT1 estimularía el crecimiento de los vasos sanguíneos y evitaría el desgaste muscular.

¿Ejercicio en una pastilla?

Los científicos pusieron su mirada en NAD⁺, una molécula conservada en muchas formas de vida, que se sabe que declina con la edad y que anteriormente se demostró que estimula la actividad de SIRT1.

"Razonamos que la disminución de los niveles de NAD⁺ reduce la actividad de SIRT1 y, por lo tanto, interfiere con la capacidad de los ratones que envejecen para desarrollar nuevos vasos sanguíneos", dijo el primer autor del estudio Abhirup Das, quien dirigió el trabajó como becaria postdoctoral en el laboratorio de Sinclair, actualmente es investigadora visitante en genética en la Facultad de Medicina de Harvard y becaria de investigación posdoctoral en la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Nueva Gales del Sur.

Para probar esta premisa, los científicos utilizaron un compuesto químico llamado NMN, un precursor de NAD⁺, anteriormente demostrado que desempeña un papel en la reparación del ADN celular y el mantenimiento de la vitalidad celular

En experimentos en placas de laboratorio, las células endoteliales de humanos y ratones tratados con NMN mostraron una capacidad de crecimiento mejorada y una muerte celular reducida.

Luego, el equipo administró NMN durante dos meses a un grupo de ratones que tenían 20 meses edad: el equivalente aproximado de 70 en años humanos. El tratamiento con NMN restauró el número de capilares sanguíneos y la densidad capilar a los observados en ratones más jóvenes. El flujo de sangre a los músculos también aumentó y fue significativamente mayor que el suministro de sangre a los músculos observado en ratones de la misma edad que no recibieron NMN.

Sin embargo, el efecto más llamativo surgió en la capacidad de ejercicio de los ratones envejecidos. Estos animales mostraron entre un 56 y un 80 por ciento más de capacidad de ejercicio, en comparación con los ratones no tratados que mostró el estudio. Los animales tratados con NMN lograron correr 430 metros, o unos 1400 pies, en promedio, en comparación con los 240 metros, o 780 pies, en promedio, de sus compañeros no tratados.

Para ver si los efectos de NMN podrían aumentarse aún más, los investigadores agregaron un segundo compuesto al régimen de tratamiento. El compuesto, hidrosulfuro de sodio (NaHS), es un precursor del sulfuro de hidrógeno, que también aumenta la actividad de SIRT1.

Un grupo de ratones de 32 meses de edad, el equivalente aproximado de 90 en años humanos, que recibieron el tratamiento combinado durante cuatro semanas pudieron correr, en promedio, el doble de tiempo que los ratones no tratados. En comparación, los ratones tratados con NMN solo corrieron 1,6 veces más, en promedio, que los animales no tratados.

"Estos son ratones realmente viejos, por lo que nuestro hallazgo de que el tratamiento combinado duplica su capacidad de carrera es intrigante", dijo el coautor del estudio James Mitchell, profesor asociado de genética y enfermedades complejas en la Escuela de Educación Pública T. H. Chan de Harvard. Salud. La investigación dirigida por Mitchell y publicada en la misma edición de Cell también descubrió que el hidrosulfuro de sodio aumenta la formación de vasos sanguíneos en los músculos de los ratones.

Curiosamente, el tratamiento con NMN no mejoró la densidad de los vasos sanguíneos. y capacidad de ejercicio en ratones jóvenes sedentarios. Sin embargo, impulsó la formación de vasos sanguíneos y la capacidad de ejercicio en ratones jóvenes que habían estado haciendo ejercicio regularmente durante un mes.

“Esta observación subraya la noción de que la edad juega un papel fundamental en la interacción entre los vasos sanguíneos y los músculos y apunta a una pérdida de NAD⁺ y SIRT1 como la razón detrás de la pérdida de efectividad del ejercicio después de la mediana edad”, dijo Das.

Los investigadores dicen que sus hallazgos pueden allanar el camino hacia avances terapéuticos prometedores para millones de personas mayores para quienes la actividad física regular no es una opción.

"Incluso si eres un atleta, eventualmente declinas", dijo Sinclair. “Pero hay otra categoría de personas: ¿qué pasa con los que están en silla de ruedas o con movilidad reducida?”

El objetivo final del equipo es replicar los hallazgos y, eventualmente, avanzar hacia el desarrollo de medicamentos basados ​​en NMN de molécula pequeña que imiten los efectos del ejercicio: flujo sanguíneo mejorado y oxigenación de músculos y otros tejidos. Dichas terapias pueden incluso ayudar con el crecimiento de nuevos vasos de órganos que sufren una pérdida de suministro de sangre y oxígeno que daña los tejidos, un escenario común en ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares isquémicos, dijo el equipo.

Neovascularización: la formación de Los nuevos vasos sanguíneos deben tratarse con precaución, dicen los investigadores, porque el aumento del suministro de sangre podría impulsar inadvertidamente el crecimiento del tumor.

"Lo último que desea hacer es proporcionar sangre adicional y nutrición a un tumor si ya tiene uno", dijo la coautora del estudio Lindsay Wu, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva Gales del Sur. Ciencias Médicas.

Sinclair y Wu señalan que los experimentos realizados como parte del estudio actual no proporcionan evidencia de que el tratamiento con NMN haya estimulado el desarrollo de tumores en animales tratados con el compuesto

Los co-investigadores incluyeron a George Huang, Michael Bonkowski, Alban Longchamp, Catherine Li, Michael Schultz, Lynn-Jee Kim, Brenna Osborne, Sanket Joshi, Yuancheng Lu, Jose Humberto, Trevine-Villareal, Myung-Jin Kang, Tzong- tyng Hung, Brendan Lee, Eric Williams, Masaki Igarashi, James Mitchell, Nigel Turner, Zolt Arany y Leonard Guarente.

El trabajo fue apoyado por la Fundación Glenn para la Investigación Médica (subvenciones RO1 AG028730 y RO1 DK100263), y por los Institutos Nacionales de Salud/Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (subvención RO1 HL094499).

Divulgaciones relevantes:

Sinclair y Wu son consultores e inventores de patentes con licencia para Metro International Biotech, JumpStart Fertility, Vium, Life Biosciences y Liberty Biosecurity. Sinclair es consultor de EdenRoc Sciences, Arc Bio, Segterra, Animal Biosciences, Senolytic Therapeutics, Spotlight Biosciences y Continuum Biosciences. Wu es consultor de Intravital y JumpStart Fertility. Bonkowski es consultor de Metro International Biotech. Sinclair forma parte de la junta fiduciaria y tiene una participación accionaria en EdenRoc Sciences, Arc Bio, Segterra, Metro International Biotech, Liberty Biosecurity, Animal Biosciences, Life Biosciences, Senolytic Therapeutics, Spotlight Biosciences y Continuum Biosciences. Es cofundador de EdenRoc Sciences, Arc Bio, Metro International Biotech, Liberty Biosecurity, Life Biosciences y Spotlight Biosciences. Guarente es asesor de Segterra, Sebelius y Elysium Health. Se ha presentado una solicitud de patente provisional con Das, Wu y Sinclair como inventores

 Referencia: https://hms.harvard.edu/news/rewinding-clock