¿Qué es el dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+)?

NAD+ es una coenzima esencial necesaria para la vida y las funciones celulares. Las enzimas son catalizadores que hacen posibles las reacciones bioquímicas. Las coenzimas son moléculas "auxiliares" que las enzimas necesitan para funcionar.

¿Qué hace NAD+?

NAD+ es la molécula más abundante en el cuerpo además del agua, y sin ella, un organismo moriría. NAD+ es utilizado por muchas proteínas en todo el cuerpo, como las sirtuinas, que reparan el ADN dañado. También es importante para las mitocondrias, que son los motores de la célula y generan la energía química que utiliza nuestro cuerpo.

NAD+ funciona como una coenzima en las mitocondrias

NAD+ juega un papel especialmente activo en los procesos metabólicos, como la glucólisis, el ciclo TCA (también conocido como ciclo de Krebs o ciclo del ácido cítrico) y la cadena de transporte de electrones, que ocurre en nuestras mitocondrias y es cómo obtenemos energía celular.

En su papel como ligando, NAD+ se une a enzimas y transfiere electrones entre moléculas. Los electrones son la base atómica de la energía celular y, al transferirlos de una molécula a la siguiente, el NAD+ actúa mediante un mecanismo celular similar a la recarga de una batería. Una batería se agota cuando los electrones se gastan para proporcionar energía. Esos electrones no pueden volver a su punto de partida sin un impulso. En las células, NAD+ sirve como refuerzo. De esta forma, NAD+ puede disminuir o aumentar la actividad enzimática, la expresión génica y la señalización celular.

NAD+ ayuda a controlar el daño del ADN

A medida que los organismos envejecen, acumulan daño en el ADN debido a factores ambientales como la radiación, la contaminación y la replicación imprecisa del ADN. Según la teoría actual del envejecimiento, la acumulación de daño en el ADN es la principal causa del envejecimiento. Casi todas las células contienen la "maquinaria molecular" para reparar este daño. Esta maquinaria consume NAD+ y moléculas de energía. Por lo tanto, un daño excesivo en el ADN puede drenar valiosos recursos celulares.

Una importante proteína de reparación del ADN, PARP (poli(ADP-ribosa) polimerasa), depende de NAD+ para funcionar. Las personas mayores experimentan niveles reducidos de NAD+. La acumulación de daño en el ADN como resultado del proceso normal de envejecimiento conduce a un aumento de PARP, lo que provoca una disminución de la concentración de NAD+. Este agotamiento se ve exacerbado por cualquier daño adicional en el ADN de las mitocondrias.

PARP1 es el "intermediario" de la reparación del ADN

Esquema de cómo PARP1 ayuda a reparar el ADN dañado

¿Cómo afecta NAD+ a la actividad de las sirtuinas (los genes de la longevidad)?

Las sirtuinas recién descubiertas, también conocidas como "guardianes de los genes", desempeñan un papel vital en el mantenimiento de la salud celular. Las sirtuinas son una familia de enzimas que participan en las respuestas al estrés celular y en la reparación de daños. También están involucrados en la secreción de insulina y los procesos de envejecimiento y las condiciones de salud relacionadas con el envejecimiento, como las enfermedades neurodegenerativas y la diabetes.La activación de las sirtuinas requiere NAD+ 

Como dice David Sinclair, un genetista de Harvard e investigador de NAD, perdemos NAD+ a medida que envejecemos "y se cree que la disminución resultante en la actividad de las sirtuinas es la razón principal por la que nuestros cuerpos desarrollan enfermedades cuando somos viejos, pero no cuando somos jóvenes". .” Él cree que aumentar los niveles de NAD+ naturalmente mientras se envejece puede retrasar o revertir ciertos procesos de envejecimiento.

¿Por qué deberíamos preocuparnos por NAD+?

Desde el descubrimiento de NAD+ en 1906, la molécula ha estado en el radar de los científicos por su abundancia en el cuerpo y su papel crucial en las vías moleculares que mantienen nuestro cuerpo en funcionamiento. En estudios con animales, el aumento de los niveles de NAD+ en el cuerpo ha mostrado resultados prometedores en campos de investigación como el metabolismo y las enfermedades relacionadas con la edad e incluso ha mostrado algunas propiedades antienvejecimiento. Enfermedades relacionadas con la edad, como diabetes, enfermedades cardiovasculares, neurodegeneración y disminución general del sistema inmunitario.

¿Puede la NMN ayudar a combatir el COVID-19?

Mientras el COVID-19 arrasaba las ciudades con una enfermedad similar a la neumonía, infectando a millones de personas en todo el mundo, los científicos buscan una cura segura y eficaz. Los gerontólogos, científicos que estudian la biología del envejecimiento, creen que las terapias que se enfocan en el envejecimiento pueden proporcionar un nuevo ángulo para abordar la pandemia.

Las estadísticas han demostrado que el COVID-19 infecta de manera desproporcionada a los adultos mayores. Alrededor del 13,4 % de los pacientes de 80 años o más mueren a causa de la COVID-19, en comparación con el 1,25 % y el 0,06 % de los que tienen entre 50 y 20 años. Un estudio reciente de la Universidad de Oxford que analizó a 17,4 millones de adultos del Reino Unido mostró que la edad es el factor de riesgo más importante asociado con la muerte por COVID-19. Otros factores de riesgo incluyen ser hombre, diabetes no controlada y asma grave.

Dada la naturaleza gerolavica (dañina para los ancianos) del virus, algunos gerontólogos afirman que tratar el "envejecimiento" puede ser una solución a largo plazo para defender a los adultos mayores del COVID-19 y otras futuras enfermedades infecciosas. Aunque es necesario realizar más estudios, un estudio reciente enumeró agentes potenciadores de NAD+ como NMN y NR como uno de los posibles tratamientos . Otros científicos también plantearon la hipótesis de que los adultos mayores podrían beneficiarse de los efectos de longevidad de NAD+ y prevenir la sobreactivación mortal de las respuestas inmunitarias llamada tormenta de citoquinas, en la que el cuerpo ataca a sus células en lugar del virus.

La célula usa NAD+ durante la lucha contra el coronavirus, debilitando nuestro cuerpo, según un estudio reciente que no ha sido revisado por pares. NAD+ es esencial para la defensa inmunitaria innata contra los virus. Los investigadores del estudio están tratando de evaluar si los potenciadores de NAD+ pueden ayudar a los humanos a vencer la pandemia.

Mientras los científicos están en el laboratorio compitiendo contra el tiempo para encontrar una cura para el COVID-19, los médicos en primera línea que se quedan sin opciones recurren a técnicas innovadoras. Como último recurso para tratar a sus pacientes, el doctor Robert Huizenga del Centro Médico Cedars Sinai administró al paciente un cóctel NMN infundido con refuerzos como zinc para calmar el Tormenta de citocinas provocada por el COVID-19. El cóctel NMN redujo la fiebre y los niveles de inflamación de los pacientes en 12 horas.

Durante la pandemia, la NMN está recibiendo cada vez más atención por su papel en el mantenimiento del equilibrio del sistema inmunitario, que puede ser un posible tratamiento para la tormenta de citoquinas causada por el coronavirus. Con los estudios preliminares que muestran algunos resultados positivos, aunque no una cura garantizada, muchos científicos y médicos creen que vale la pena investigar el efecto del refuerzo NAD+ sobre el COVID-19.

Envejecimiento

NAD+ es el combustible que ayuda a las sirtuinas a mantener la integridad del genoma y promover la reparación del ADN. Al igual que un automóvil no puede conducir sin combustible, la activación de las sirtuinas requiere NAD+.Los resultados de estudios en animales mostraron que elevar el nivel de NAD+ en el cuerpo activa las sirtuinas y aumenta la vida útil de levaduras, gusanos y ratones. Aunque los estudios en animales mostraron resultados prometedores en propiedades antienvejecimiento, los científicos aún están estudiando cómo estos resultados pueden traducirse en humanos.

Trastornos metabólicos

NAD+ es una de las claves para mantener funciones mitocondriales saludables y una producción de energía constante. El envejecimiento y la dieta alta en grasas reducen el nivel de NAD+ en el cuerpo. Los estudios han demostrado que tomar potenciadores de NAD+ puede aliviar el aumento de peso asociado con la dieta y la edad en ratones y mejorar su capacidad de ejercicio, incluso en ratones de edad avanzada. Otros estudios incluso revirtieron el efecto de la diabetes en ratones hembra, mostrando nuevas estrategias para combatir los trastornos metabólicos, como la obesidad.

Función cardíaca

Aumentar los niveles de NAD+ protege el corazón y mejora las funciones cardíacas. La presión arterial alta puede causar un corazón agrandado y arterias bloqueadas que conducen a accidentes cerebrovasculares. En ratones, los refuerzos de NAD+ repusieron los niveles de NAD+ en el corazón y previnieron lesiones en el corazón causadas por la falta de flujo sanguíneo. Otros estudios han demostrado que los refuerzos de NAD+ pueden proteger a los ratones del agrandamiento anormal del corazón.

Neurodegeneración

En ratones con Alzheimer, elevar el nivel de NAD+ puede disminuir la acumulación de proteína que interrumpe la comunicación celular en el cerebro para aumentar la función cognitiva. El aumento de los niveles de NAD+ también evita que las células cerebrales mueran cuando no hay suficiente flujo de sangre al cerebro. Muchos estudios en modelos animales presentan nuevas perspectivas de ayudar al cerebro a envejecer de forma saludable, defendiéndolo contra neurodegeneración y mejorando la memoria.

Sistema inmunológico

A medida que los adultos envejecen, el sistema inmunitario se debilita, las personas se enferman más fácilmente y se vuelve más difícil para las personas recuperarse de enfermedades como la gripe estacional o incluso el COVID-19. Estudios recientes han sugerido que los niveles de NAD+ juegan un papel importante en la regulación de la inflamación y la supervivencia celular durante la respuesta inmune y el envejecimiento. El estudio subrayó el potencial terapéutico de NAD+ para la disfunción inmunitaria.

¿Cómo produce el cuerpo el dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+)?

Nuestros cuerpos producen naturalmente NAD+ a partir de componentes más pequeños o precursores. Piense en ellos como la materia prima para NAD+. Hay cinco precursores principales que se producen en el cuerpo: triptófano, nicotinamida (Nam), ácido nicotínico (NA o niacina), ribósido de nicotinamida (NR) y mononucleótido de nicotinamida (NMN). De estos, NMN representa uno de los pasos finales de la síntesis de NAD+.

Todos estos precursores pueden provenir de la dieta. Nam, NA y NR son todas formas de vitamina B3, un nutriente importante. Una vez en el cuerpo, nuestras células pueden sintetizar NAD+ por varias vías diferentes. Una vía bioquímica es equivalente a una línea de producción de fábrica. En el caso de NAD+, varias líneas de producción conducen todas al mismo producto.

La primera de estas vías se denomina vía de novo. De novo es una expresión latina que equivale a “desde cero”. La vía de novo comienza con el precursor más antiguo de NAD+, el triptófano, y se construye hacia arriba a partir de ahí.

La segunda vía se llama vía de salvamento. La ruta de recuperación es similar al reciclaje, ya que crea NAD+ a partir de los productos de la degradación de NAD+. Todas las proteínas dentro del cuerpo deben degradarse regularmente para evitar que se acumulen en niveles nocivos para la salud. Como parte de este ciclo de producción y degradación, las enzimas toman algunos de los resultados de la degradación de una proteína y los vuelven a colocar en la línea de producción de esa misma proteína.

Biosíntesis de NAD+ a partir de NMN

¿Cómo se sintetiza la NMN en el cuerpo?

NMN se produce a partir de vitaminas B en el cuerpo.La enzima responsable de producir NMN en el cuerpo se llama nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAMPT). La NAMPT une la nicotinamida (una vitamina B₃) a un azúcar fosfato llamado PRPP (5’-fosforribosil-1-pirofosfato). NMN también se puede hacer a partir de 'nicotinamida ribósido' (NR) mediante la adición de un grupo fosfato.

'NAMPT' es la enzima limitante de la velocidad en la producción de NAD+. Esto significa que los niveles más bajos de NAMPT provocan una disminución de la producción de NMN, lo que da como resultado una disminución de los niveles de NAD+. Agregar moléculas precursoras como NMN también puede acelerar la producción de NAD+.

Métodos para aumentar los niveles de NAD+

Se ha demostrado que ayunar o reducir la ingesta de calorías, mejor conocida como restricción calórica, aumenta los niveles de NAD+ y la actividad de las sirtuinas. En ratones, se ha demostrado que el aumento de la actividad de NAD+ y sirtuina debido a la restricción calórica ralentiza el proceso de envejecimiento. Aunque NAD+ está presente en algunos alimentos, las concentraciones son demasiado bajas para afectar las concentraciones intracelulares. Se ha demostrado que tomar ciertos suplementos, como NMN, aumenta los niveles de NAD+.

Suplemento NAD como NMN

Las concentraciones intracelulares de NAD+ disminuyen con el envejecimiento a medida que las funciones celulares normales agotan los suministros de NAD+ con el tiempo. Se cree que los niveles saludables de NAD+ se restauran mediante la suplementación con precursores de NAD+. Según la investigación, los precursores como NMN y el ribósido de nicotinamida (NR) se consideran suplementos de la producción de NAD+, aumentando las concentraciones de NAD+. David Sinclair, investigador de NAD+ de Harvard, dice: “Alimentar o administrar NAD+ directamente a los organismos no es una opción práctica. La molécula NAD+ no puede cruzar fácilmente las membranas celulares para entrar en las células y, por lo tanto, no estaría disponible para afectar positivamente el metabolismo. En cambio, se deben usar moléculas precursoras de NAD+ para aumentar los niveles biodisponibles de NAD+”. Esto significa que NAD+ no se puede usar como un suplemento directo porque no se absorbe fácilmente. Los precursores de NAD+ se absorben más fácilmente que NAD+ y son suplementos más efectivos.

¿Cómo se absorben y distribuyen los suplementos de NMN por todo el cuerpo?

 NMN parece ser absorbido en las células a través de un transportador molecular incrustado en la superficie celular. Al ser más pequeño que NAD+, la molécula de NMN puede absorberse de manera más eficiente en las células. NAD+ no puede ingresar fácilmente al cuerpo debido a la barrera que presenta la membrana celular. La membrana tiene un espacio sin agua que evita que entren iones, moléculas polares y moléculas grandes sin el uso de transportadores. Alguna vez se pensó que la NMN debe alterarse antes de ingresar a las células, pero la nueva evidencia sugiere que puede ingresar a las células directamente a través de un transportador específico de NMN en la membrana celular.

Además, las inyecciones de NMN dan como resultado un aumento de NAD+ en muchas regiones del cuerpo, incluidos el páncreas, el tejido adiposo, el corazón, el músculo esquelético, los riñones, los testículos, los ojos y los vasos sanguíneos. La administración oral de NMN en ratones aumenta NAD+ en el hígado en 15 minutos.

NMN se convierte rápidamente a NAD+

Efectos secundarios y seguridad de la NMN

La NMN se considera segura en animales y los resultados son lo suficientemente prometedores como para que se hayan iniciado ensayos clínicos en humanos. Esta molécula se considera en gran medida segura y no tóxica, incluso en altas concentraciones en ratones y en un estudio en humanos. La administración oral a largo plazo (un año) en ratones no tiene efectos tóxicos. Se completó el primer ensayo clínico en humanos y la evidencia respalda la idea de que no es tóxico en dosis únicas.

Aunque un estudio de hombres japoneses publicado en noviembre de 2019 observó que los sujetos habían aumentado los niveles de bilirrubina en la sangre después de la administración de NMN, estos niveles se mantuvieron dentro del rango normal. Los estudios futuros deben centrarse en la seguridad y la eficacia del uso a largo plazo. La NMN no está asociada con ningún otro efecto secundario conocido

 

La historia de NMN y NAD+

El dinucleótido de nicotinamida y adenina, o NAD para abreviar, es una de las moléculas más importantes y versátiles del cuerpo. Debido a que es fundamental para proporcionar energía a las células, casi no hay proceso biológico que no requiera NAD. Como resultado de esto, NAD es el foco de una amplia investigación biológica.

En 1906, Arthur Harden y William John Young descubrieron un "factor" en el líquido extraído de la levadura de cerveza que mejoraba la fermentación del azúcar en alcohol. Ese "factor", llamado "cofermento" en ese momento, resultó ser NAD.

Harden, junto con Hans von Euler-Chelpin, continuaron desvelando los misterios de la fermentación. Recibieron el Premio Nobel en 1929 por desarrollar una comprensión detallada de estos procesos, incluida la forma química y las propiedades de lo que pronto se conocería como NAD.

La historia de NAD se expandió en la década de 1930, bajo la guía de Otto Warburg, otro premio Nobel, quien descubrió el papel central de NAD en la facilitación de muchas reacciones bioquímicas. Warburg descubrió que el NAD sirve como una especie de relé biológico para los electrones.

La transferencia de electrones de una molécula a otra sirve como base para la energía necesaria para realizar todas las reacciones bioquímicas.

En 1937, Conrad Elvehjem y sus colegas de la Universidad de Wisconsin, Madison, descubrieron que la suplementación con NAD+ curaba a los perros de la pelagra, o "lengua negra". En los seres humanos, la pelagra provoca una serie de síntomas, como diarrea, demencia y llagas en la boca. Proviene de una deficiencia de niacina y ahora se trata regularmente con nicotinamida, uno de los precursores de NMN.

La investigación de Arthur Kornberg sobre NAD+ a lo largo de los años 40 y 50 fue fundamental para llevarlo a descubrir los principios detrás de la replicación del ADN y la transcripción del ARN, dos procesos vitales para la vida.

En 1958, Jack Preiss y Philip Handler descubrieron los tres pasos bioquímicos, mediante los cuales el ácido nicotínico se convierte en NAD. Esta serie de pasos, llamada camino, se conoce hoy como el Camino Preiss-Handler.

En 1963, Chambon, Weill y Mandel informaron que el mononucleótido de nicotinamida (NMN) proporcionaba la energía necesaria para activar una importante enzima nuclear. Este descubrimiento allanó el camino para una serie de descubrimientos notables sobre un tipo de proteína llamada PARP. Los PARP desempeñan un papel crucial en la reparación del daño del ADN, la regulación de la muerte celular y cuya actividad está asociada con cambios en la vida útil.

En 1976, Rechsteiner y sus colegas encontraron pruebas convincentes de que NAD+ parecía tener "alguna otra función importante" en las células de los mamíferos, más allá de su función bioquímica clásica como molécula de transferencia de energía.

Este descubrimiento hizo posible que Leonard Guarente y sus colegas descubrieran que las proteínas llamadas sirtuinas usan NAD para extender la vida al mantener diferencialmente algunos genes "silenciosos".

Desde entonces, ha crecido el interés en NAD y sus intermediarios, NMN y NR, por su potencial para mejorar una serie de problemas de salud relacionados con la edad.

El futuro del mononucleótido de nicotinamida

Con las prometedoras propiedades terapéuticas que mostró NMN en estudios con animales, los investigadores buscan comprender cómo funciona esta molécula en el cuerpo humano. Un ensayo clínico reciente en Japón demostró que la molécula es segura y bien tolerada en la dosis utilizada. Más estudios y ensayos en humanos están en camino. Es una molécula fascinante y versátil, de la que todavía tenemos mucho que aprender.