NMN atenúa la lesión cerebral después de una hemorragia intracerebral al activar la vía de señalización Nrf2/HO-1
Se ha demostrado que la reposición de NAD+ protege contra trastornos cerebrales como la esclerosis lateral amiotrófica y el accidente cerebrovascular isquémico. Sin embargo, se desconoce si esta intervención tiene efectos terapéuticos en la hemorragia intracerebral (HIC). En este estudio, buscamos determinar el valor terapéutico potencial de la reposición de NAD+ en la HIC. En un modelo de ratón con ICH inducida por colagenasa (cICH), se administró mononucleótido de nicotinamida (NMN), un intermediario clave de la biosíntesis de nicotinamida y adenina dinucleótido (NAD+), 30 minutos después de cICH desde la vena de la cola para reponer NAD+. El tratamiento con NMN no disminuyó el volumen del hematoma ni el contenido de hemoglobina. Sin embargo, el tratamiento con NMN redujo significativamente el edema cerebral, la muerte de las células cerebrales, el estrés oxidativo, la neuroinflamación, la expresión de la molécula de adhesión intercelular 1, la activación de la microglía y la infiltración de neutrófilos en el área hemorrágica del cerebro. Mecánicamente, NMN mejoró la expresión de dos proteínas citoprotectoras: la hemooxigenasa 1 (HO-1) y el factor nuclear 2 (Nrf2). Además, NMN aumentó la translocación nuclear de Nrf2 para su activación. Finalmente, un tratamiento prolongado con NMN durante 7 días promovió notablemente la recuperación del peso corporal y la función neurológica. Estos resultados demuestran que la NMN trata la lesión cerebral en la HIC mediante la supresión de la neuroinflamación/estrés oxidativo. La activación de la vía de señalización de Nrf2/HO-1 puede contribuir a la neuroprotección de la NMN en la HIC.
La hemorragia intracerebral (ICH, por sus siglas en inglés) es un tipo devastador de accidente cerebrovascular que ocurre cuando un vaso sanguíneo anormal dentro del cerebro se rompe, lo que permite que la sangre se filtre dentro del tejido cerebral. Aunque los accidentes cerebrovasculares hemorrágicos son menos comunes y representan menos del 15% de todos los casos de accidentes cerebrovasculares, son responsables de aproximadamente la mitad de todas las muertes por accidentes cerebrovasculares y se asocian con una peor recuperación que los accidentes cerebrovasculares isquémicos en el mundo. La lesión cerebral primaria inducida por ICH, que siempre se considera un daño mecánico causado por un hematoma, tiene lugar entre varios minutos y horas después del inicio del sangrado. La lesión secundaria es el resultado de los cambios fisiopatológicos subsiguientes y la compleja interacción entre ellos. Estos cambios fisiopatológicos después de la HIC incluyen, entre otros, ruptura de la barrera hematoencefálica, sobrecarga de hierro inducida por hemoglobina, excitotoxicidad, activación de neuroinflamación, estrés oxidativo desencadenado y muerte/apoptosis de células neurales. Actualmente, los ensayos clínicos a gran escala no han llegado a un consenso sobre el beneficio de la evacuación quirúrgica en el tratamiento de la lesión primaria inducida por HIC. Por lo tanto, centrarse en la lesión secundaria atrae una gran atención para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para la HIC.
NAD+ es un conocido nucleótido de piridina ubicuo que funciona como un cofactor esencial en la fosforilación oxidativa mitocondrial. Clásicamente, NAD+ se considera solo una coenzima que es esencial para la cadena de transferencia de electrones mitocondrial. Sin embargo, evidencia abrumadora en los últimos años ha demostrado que NAD+ no solo actúa como una coenzima, sino que también participa en la transducción de numerosas vías de señalización intracelular importantes para regular de manera crítica numerosas funciones biológicas, incluida la muerte celular, el metabolismo, los ritmos circadianos, el envejecimiento y la inmunidad a través de la regulación. varias proteínas que consumen NAD+, como las proteínas de la familia de las sirtuinas y las poli(ADP-ribosa) polimerasas. Dado que el agotamiento de NAD+ es un evento necesario para la muerte neuronal, el suplemento de NAD+ es neuroprotector al mejorar la reserva de NAD+. Nuestro grupo ha aportado numerosas evidencias de la neuroprotección de NAD+. El mononucleótido de nicotinamida (NMN) es un compuesto químico particularmente interesante que se utiliza para reponer NAD+. NMN es un intermediario clave de la biosíntesis de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) a partir de nicotinamida, que es catalizada por la nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAMPT) en mamíferos. La evidencia reciente sugiere que la NMN trata la obesidad, el envejecimiento vascular y el daño de los islotes.Además, la NMN tiene efectos favorables en el sistema nervioso central (SNC) al aumentar los déficits respiratorios mitocondriales cerebrales, proteger el deterioro cognitivo inducido por el oligómero β-amiloide, retrasar la muerte de las neuronas motoras mediada por astrocitos y mantener las células madre/progenitoras neurales. demostraron que NMN protege contra la apoptosis neural inducida por isquemia cerebral y promueve la neurogénesis después de la isquemia cerebral. Los valores terapéuticos potenciales de NMN en el accidente cerebrovascular isquémico cerebral se han discutido en detalle en nuestra revisión anterior. Sin embargo, aún no se han examinado los efectos de la NMN en el accidente cerebrovascular hemorrágico.
En el presente estudio, llevamos a cabo un estudio sencillo para determinar si la reposición de NAD+ por NMN, el intermediario clave de la biosíntesis de NAD+, es capaz de mejorar la reserva de NAD+ intracerebral y tratar la lesión cerebral inducida por ICH en modelos animales y, de ser así , para explorar más a fondo los mecanismos moleculares que subyacen a la acción terapéutica de la NMN en la HIC.
El tratamiento con NMN protege contra la lesión cerebral aguda inducida por cICH
El volumen del hematoma, el contenido de hemoglobina cerebral, el peso corporal, el contenido de agua cerebral y el déficit de la función neurológica se evaluaron 24 h después de la cICH. Una dosis única de tratamiento con NMN administrada a los 30 minutos (i.v.) después de cICH aumentó las concentraciones de NAD+ intracerebral a las 2 y 6 horas después de cICH (a las 12 y 24 horas más tarde, el nivel de NAD+ volvió al nivel basal. El tratamiento con NMN no afectó el volumen del hematoma, disminución del peso corporal y del contenido de hemoglobina cerebral . Curiosamente, la inducción de edema en el cuerpo estriado (contenido de agua) por cICH se redujo leve pero significativamente con el tratamiento con NMN. La prueba de caminata demostró que NMN mejoró la función neurológica a las 24 horas después de cICH . Estos datos sugieren que la NMN no puede reducir el volumen del hematoma, pero alivia la lesión cerebral inducida por la HIC.
El tratamiento con mononucleótido de nicotinamida (NMN) protege contra la lesión cerebral inducida por cICH. (A) El nivel de NAD+ en el tejido cerebral se midió 2 horas después de la inyección de NMN en la vena de la cola. *P < 0.05 vs Vehículo; NS, sin importancia. N = 6 por grupo. (B) Volumen de hematoma cerebral a las 24 horas después de cICH. n = 8 por grupo. (C) Peso corporal a las 24 horas después de cICH. ***P < 0.001 vs Sham, n = 22, 60 y 63 en los grupos Sham, cICH + Vehicle y cICH + NMN respectivamente. (D) Contenido de hemoglobina a las 24 horas después de cICH. n = 8 por grupo. (E) Contenido de agua cerebral a las 24 horas después de cICH en la corteza y el cuerpo estriado. **P < 0,01 cICH + Vehículo vs Sham, *P < 0,05 cICH + NMN vs cICH + Vehículo, n = 8 (F) El déficit neurológico se evaluó mediante la prueba de caminata de haz a las 24 horas después de la cICH. **P < 0.01, n = 26, 69 y 73 en los grupos Sham, cICH + Vehicle y cICH + NMN respectivamente. NS, sin importancia.
Autor: Chun-Chun Wei, Yuan-Yuan Kong, Guo-Qiang Li, Yun-Feng Guan, Pei Wang y Chao-Yu Miao
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